El carcinoma espinocelular cutáneo (CEC) es un tumor maligno de las células queratinizantes de la epidermis y sus anexos. Sinónimos: carcinoma de células escamosas, carcinoma epidermoide.

El CEC compromete la piel y las mucosas con epitelio escamoso. Se localiza, predominantemente, en áreas fotoexpuestas, crece localmente y rara vez hace metástasis (MTS). Puede aparecer de novo (piel sin lesión preexistente), pero suele desarrollarse a partir de lesiones precancerosas conocidas como «queratosis actínicas» (QA) y, con menos frecuencia, sobre dermatosis previas (cicatrices, úlceras crónicas, quemaduras, dermatosis inflamatorias).

Epidemiología

La incidencia del CEC ha aumentado en forma sostenida en las últimas décadas y es el segundo cáncer cutáneo en frecuencia. En Estados Unidos, se estima que se producen unos 700.000 casos por año. El denominado «cáncer de piel no melanoma» (CCNM) presenta una incidencia superior a la de todos los cánceres combinados. De ellos, aproximadamente un 80 % son carcinomas basocelulares (CBC) y un 20 % son CEC.

Existen factores de riesgo bien definidos para desarrollar un CEC, en especial la exposición a radiación ultravioleta (RUV), lo que aumenta en las latitudes cercanas al ecuador, y factores intrínsecos del paciente, como sexo masculino, raza blanca, edad avanzada e inmunosupresión.

Fisiopatología

La transformación maligna de los queratinocitos epidérmicos normales es el sello distintivo del CEC. Un evento patogénico crítico es el desarrollo de resistencia a la apoptosis celular a través de la pérdida de funcionalidad del p53, un gen supresor de tumores. Las mutaciones del p53 se observan en la mayoría de los cánceres de piel y de las lesiones cutáneas precursoras, lo que sugiere que la pérdida de función de este gen es un evento temprano en el desarrollo del CEC. La RUV causa daño al ácido desoxirribonucleico (ADN) generando dímeros de pirimidina, proceso que da como resultado la mutación genética del p53. Tras la exposición posterior a la RUV, los queratinocitos experimentan expansión clonal, adquiriendo más defectos genéticos, lo que finalmente conduce al CEC invasor.

Etiología

El factor etiológico más importante es la exposición crónica a la luz ultravioleta (UV), en especial en los rangos espectrales UVB y, menos, UVA-2. Tienen una mayor probabilidad de CEC las personas con tez blanca, ojos claros (azules o grises) y el cabello de color claro (rubio o rojo), así como aquellos que se queman fácilmente cuando se exponen al sol (fototipos de Fitzpatrick I y II). Otros factores relevantes son las heridas e inflamación crónica de la piel, la inmunosupresión, el virus del papiloma humano (VPH), ciertos carcinógenos (como arsénico, hidrocarburos aromáticos policíclicos) y una predisposición genética.

El principal factor de riesgo para desarrollar CEC es la presencia de queratosis actínicas.

La inmunosupresión, iatrogénica y no iatrogénica, se asocia a un aumento en la incidencia de CEC, en especial en los receptores de trasplante de órgano sólido. En ellos, la incidencia es de 65 a 250 veces mayor que en la población general, superando a los CBC. La incidencia aumenta con el grado y la duración de la inmunosupresión. Además, en las personas inmunosuprimidas, los CEC tienen un curso más agresivo, con un mayor índice de recurrencias, MTS y muerte.

Existe un mayor riesgo de CEC en la piel con inflamación crónica como resultado de cicatrices, quemaduras, úlceras crónicas, tractos fistulosos o dermatosis inflamatorias como el liquen escleroso y atrófico. Aproximadamente el 1 % de los cánceres de piel surgen en piel con inflamación crónica y alrededor del 95 % de estos son CEC.

La exposición crónica al arsénico se asocia con una variedad de cánceres. El consumo de agua potable contaminada y la exposición ocupacional a este carcinógeno están asociados al desarrollo de CEC y CBC.

Diferentes genodermatosis conllevan un aumento en la incidencia de CEC. Por ejemplo:

• Xeroderma pigmentoso: defecto genético raro que afecta el mecanismo de reparación del daño del ADN inducido por RUV. Se caracteriza por una sensibilidad severa a los RUV y el desarrollo prematuro de CEC.
• Albinismo: grupo de enfermedades hereditarias, causado por mutaciones en diferentes genes, que afectan la manera en que se produce o se distribuye la melanina, con disminución o ausencia del pigmento en la piel, los ojos y el pelo.
• Epidermodisplasia verruciforme: trastorno hereditario poco frecuente que predispone a los pacientes a la infección cutánea por VPH (principalmente, tipos 5 y 8) y a CEC a predominio en áreas de exposición solar.
• Epidermólisis ampollar distrófica recesiva: subtipo grave de epidermólisis ampollar (enfermedad mecanoampollar) que se caracteriza por la formación de ampollas desde el nacimiento o período neonatal, que afectan a todo el cuerpo, así como a la mucosa oral y gastrointestinal, generando cicatrices retráctiles asociadas con deformidades graves. Casi todos los pacientes desarrollan al menos un CEC agresivo, en general durante la tercera o cuarta década de vida. Existe un defecto en el colágeno tipo VII de las fibrillas de anclaje que unen la membrana basal epidérmica con la dermis.
• Poroqueratosis: trastorno clonal de queratinización que se caracteriza por una o más placas rodeadas por un borde hiperqueratósico distintivo clínica e histológicamente, llamado «laminilla cornoide». Existen varias formas clínicas. Puede desarrollar un CEC.
• Síndrome de Rothmund Thompson (poiquilodermia congénita): genodermatosis autosómica recesiva, caracterizada por fotosensibilidad temprana y cambios cutáneos poiquilodérmicos, cataratas juveniles, displasias esqueléticas y una predisposición al osteosarcoma y al cáncer cutáneo (CEC).
• Disqueratosis congénita (síndrome de Zinsser-Cole-Engman): genodermatosis recesiva ligada a X que se asocia a una falla progresiva de la médula ósea, junto con onicodistrofia, leucoplasia en mucosa oral e hiperpigmentación reticulada de la piel, preferentemente en cuello y tórax. Puede desarrollar anemia aplásica, síndromes mielodisplásicos, leucemia y otros cánceres, en especial CEC de mucosas y, en menor medida, cutáneos.
• Otros: anemia de Fanconi, síndrome de Ferguson-Smith (con queratoacantomas múltiples), síndrome de Bloom, síndrome de Werner.

La infección por VPH puede causar CEC en individuos genéticamente predispuestos (por ejemplo, epidermodisplasia verruciforme) y carcinoma verrugoso genital. Sin embargo, las infecciones cutáneas por VPH son comunes y la relación entre VPH y CEC en la población general no está clara.

Algunos medicamentos se asocian a un aumento en la incidencia de CEC. Por ejemplo, la hidroclorotiazida, un medicamento diurético y antihipertensivo, aumenta el riesgo de CBC y de CEC. Tiene un efecto fotosensibilizante y, en un modelo experimental, se observó que favorece el daño del ADN inducido por los rayos UVA. Otros ejemplos son el voriconazol y los inhibidores BRAF, como el vemurafenib y el dabrafenib (del 15 al 30 % desarrollan CEC o queratoacantomas).

Manifestaciones clínicas

La presentación inicial del CEC típicamente incluye la historia de una úlcera que no cicatriza o un crecimiento anormal en un área expuesta al sol (foto 1). Se suele presentar con una lesión eritematosa, indurada, queratósica, con o sin erosión, que puede estar asociada a una queratosis actínica, un cuerno cutáneo (lesión hiperqueratósica con forma de cuerno) (foto 2) o una queratosis arsenical.

Foto 1. CEC en sien derecha. Nótese el fotodaño y la presencia de queratosis actínica en la frente

Foto 2. CEC (cuerno cutáneo) en cuero cabelludo

En pieles claras, se presentan preferentemente en áreas de exposición a RUV. Más del 50 % de los casos se localiza en cabeza y cuello, seguidos por el dorso de manos, los antebrazos y las piernas.

El CEC in situ (CIS)(Foto 3) es aquel tumor intraepidérmico que no supera la membrana basal y es precursor del CEC invasivo. Se describen variedades clínico-patológicas como las siguientes:

• Enfermedad de Bowen: placa eritematoescamocostrosa, con límites policíclicos, sin perlas córneas, habitualmente en piel de tronco y miembros.
• Eritroplasia de Queyrat: placa eritematosa única o múltiple, lisa, brillante, seca, de límites netos en mucosa genital.

Foto 3. CEC in situ en el muslo

Las formas de CEC invasor constituidas se pueden esquematizar en las siguientes presentaciones:

• Exofítica: tumor vegetante, queratósico, indurado.
• Endofítica: úlcera indurada. En general, CEC indiferenciado infiltrante.
• Combinadas: tumor ulcerovegetante indurado.

Los CEC en el área genital y periungueal son raros y suelen asociarse a infecciones por VPH de alto riesgo.

Los tumores que crecen en las orejas, el área preauricular e interfaces cutáneo-mucosas (labios, genitales o perianal) tienden a ser más agresivos, con mayor incidencia de MTS.

El CEC de cavidad oral suele presentarse como una úlcera, nódulo o placa indurada. Su localización más común es el piso de la boca y las zonas lateral y ventral de la lengua. Puede desarrollarse en áreas de eritroplasia (parches rojos, persistentes, premalignos) o de leucoplasia (placas blancas persistentes no removibles). Suele existir una historia de tabaquismo o consumo severo de alcohol.

La úlcera de Marjolin es un tipo raro de CEC que se desarrolla en sitios de cicatrices o heridas crónicas. La transformación maligna es en general lenta, con tiempos de latencia de décadas. Se puede mostrar como una ulceración que no cicatriza, crecimientos nodulares, eversión de los márgenes de una herida, tejido de granulación excesivo o un tumor de crecimiento rápido y fácil sangrado. Las recurrencias y MTS son frecuentes.

Formas especiales

• Carcinoma verrugoso: variedad bien diferenciada, con masas lobuladas exoendofíticas que se asemejan a grandes verrugas, de crecimiento invasivo lento, agresiva localmente, pero que excepcionalmente da MTS. Su etiopatogenia probablemente está relacionada con infección por VPH e inflamación cutáneo-mucosa. Puede afectar la cavidad oral, la laringe, la región anogenital, las plantas y otros sitios cutáneos con menor frecuencia. Estas son las variantes:
  • Variedad panoral (papilomatosis oral florida)
  • Variedad genitoanal (condiloma acuminado gigante o papilomatosis florida genitoanal o tumor de Buschke-Löwenstein)
  • Variedad plantar (carcinoma cuniculatum)
  • Variedad cutánea pura (papilomatosis carcinoide)

Formas controvertidas

• Queratoacantoma (foto 4): es una neoformación epidérmica, crateriforme con un centro queratósico, caracterizada por su crecimiento rápido, en semanas, estabilización y tendencia posterior a la involución espontánea. Existe controversia sobre si se trata de un subtipo bien diferenciado de CEC o es una entidad separada.

Foto 4. Queratoacantoma en dorso de mano

• Papulosis bowenoide: es una displasia epidérmica focal premaligna que se manifiesta con múltiples pápulas pigmentadas, pardas (raro: placa eritematosa o blanquecina), en región genitoanal de adultos jóvenes. Se la puede considerar como un estado de transición entre una verruga viral y un CEC in situ. Es inducida por una infección por VPH, en especial el VPH 16. Histológicamente presenta hiperplasia epidérmica focal y displasia epidérmica de espesor parcial a total. La tasa de transformación maligna a CEC invasivo es baja (1 a 2,6 %).

En general, los CEC son asintomáticos. La invasión de nervios periféricos adyacentes puede causar sensación de entumecimiento, dolor y debilidad muscular.

Los CEC dan MTS en un 1 a 5 % de los casos, principalmente ganglionares, y, en menor medida, hemáticas (pulmón, hígado, cerebro, otros). El 95 % de las recurrencias y MTS se presentan en los 5 primeros años (70 a 90 % en los 2 primeros). La mortalidad específica por enfermedad es del 1,5 al 2,1 %.

Ante la presencia de una lesión cutánea o mucosa sospechosa, en la que clínicamente no se pueda descartar un CEC, se debe realizar una biopsia con estudio histopatológico. La biopsia podrá ser incisional (punch, afeitado, o losange parcial) o escisional, a fin de obtener una muestra de tamaño y profundidad adecuados para permitir un diagnóstico correcto, identificar patrones de crecimiento agresivo y guiar la terapia. Si se trata de un tumor recurrente o se sospecha invasión profunda u otros rasgos de agresividad, es recomendable una resección más extensa o múltiples biopsias.

Histopatología

Histopatológicamente, los CEC revelan cordones de queratinocitos atípicos que se originan en la epidermis e infiltran la dermis. Características morfológicas de diferenciación están presentes en grado variable e incluyen la formación de perlas córneas, paraqueratosis y disqueratosis de células individuales. La diferenciación de los CEC varía en un rango que va desde CEC bien diferenciados, los cuales muestran mínimo pleomorfismo nuclear y una queratinización prominente con perlas córneas extracelulares, hasta CEC pobremente diferenciados, con pleomorfismo nuclear, alto grado de atipia, mitosis frecuentes y poca o nula queratinización.

El CIS se diferencia de la queratosis actínica por la afectación de la epidermis en todo su grosor, mientras que la lesión precancerosa compromete solo las capas más basales. El CEC invasivo se diferencia de los dos anteriores en que las células malignas superan la membrana basal, y se encuentran nidos de células atípicas dentro de la dermis y rodeadas por un infiltrado inflamatorio.

Exámenes complementarios

El diagnóstico suele basarse en el examen histológico con hematoxilina y eosina. Solo en circunstancias especiales se requiere de estudios inmunohistoquímicos para el diagnóstico diferencial.

El examen inicial del paciente debe incluir la inspección de toda la piel, así como la palpación de la región lesional y de las estaciones ganglionares. En tumores con un espesor histológico vertical mayor de 2 mm, se recomienda evaluar el compromiso ganglionar con una ecografía (otros: TAC, PET-TC).

En general, no se necesitan estudios adicionales. Dependiendo de los síntomas clínicos y/o de factores de riesgo, en especial con tumores grandes, podría ser necesario descartar infiltración locorregional o MTS (RNM para partes blandas e infiltración perineural, TAC para hueso y ganglios).

Si existen ganglios linfáticos palpables sospechosos, se debe realizar su estudio histopatológico (aspiración con aguja fina o biopsia quirúrgica). La disección ganglionar o la radioterapia profilácticas no están indicadas.

En pacientes con CEC de muy alto riesgo, sin ganglios palpables, se puede considerar la identificación de micrometástasis ganglionares regionales, con la técnica de estudio del ganglio centinela (GC). El diámetro y espesor tumoral, junto con la invasión angiolinfática o perineural, son factores pronósticos para GC positivo.

Clasificación

El CEC se clasifica según el tamaño del tumor (T), los ganglios (G) y la presencia de MTS a distancia (M), es decir, según el sistema de estadificación TNM, del cual suele utilizarse el diseñado por la American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Pronóstico

El pronóstico es excelente para la mayoría de los CEC de bajo riesgo, y es considerablemente peor en los casos de CEC en estadio avanzado. Para los pacientes con MTS en los ganglios linfáticos, la tasa de supervivencia a 5 años estimada es del 25 al 45 %. Los factores relacionados con el tumor, como la ubicación, el diámetro, la profundidad y la diferenciación celular, determinan la tasa de recurrencia, así como la invasión perineural y las MTS a distancia.

Los siguientes son factores asociados a un mayor riesgo de MTS y de recaída:

• Localización: orejas, labios y el resto de las áreas H (High risk: de alto riesgo): centro de cara, párpados, cejas, nariz, mentón, mandíbula, pre y retroauricular, área temporal, genitales, manos y pies
• Tamaño (diámetro >2 cm)
• Rápida velocidad de crecimiento
• Tipo histológico infiltrativo
• Grado bajo de diferenciación
• Nivel de infiltración y espesor tumoral (>4-5 mm)
• Invasión perineural, vascular o linfática
• Ulceración extensa
• Límites mal definidos
• Recurrencia
• Relación directa con estroma fibroblástico/miofibroblástico reactivo (recaída sobre cicatriz, invasión del pericondrio, etc.)
• Diferenciación fusocelular (sarcomatoide), acantolítica (adenoide) o adenoescamosa
• Estroma desmoplásico
• Inmunosupresión del huésped
• Ciertas genodermatosis

Diagnósticos diferenciales

• Queratosis actínicas
• Papulosis bowenoide
• Los CEC con placas eritematosas, escamosas o queratósicas, bien delimitadas, deben diferenciarse de lo siguiente:

• • Eccema numular
  • Psoriasis
  • Queratosis seborreica inflamada
  • Verrugas virales
  • CBC superficial
  • Enfermedad de Paget extramamaria
• En los tumores invasivos, ulcerados o no, debe considerarse lo siguiente:

• • Verrugas virales
  • Prurigo nodular
  • Merkeloma
  • CBC
  • Fibroxantoma atípico
  • Melanoma amelanótico
  • MTS cutáneas de malignidades internas
  • Granuloma piógeno
  • Infección por micobacterias y micosis profundas
  • Úlceras de otras causas (venosas, arteriales, traumáticas, pioderma gangrenoso)

Tratamiento

La extirpación quirúrgica, incluida la cirugía micrográfica de Mohs, es el método de elección para el tratamiento del CEC. Además de los factores marcadores de riesgo, existen distintas causas que influyen en la elección del método terapéutico, como la edad del paciente, sus condiciones de salud física y psíquica, el interés cosmético, la disponibilidad de elementos y la economía del método que se va a emplear. La mayoría de los CEC son de bajo riesgo y susceptibles de tratarse exitosamente con diferentes métodos.

Se debe educar al paciente en medidas de fotoprotección. Los cambios precancerosos peritumorales deben ser incluidos en el plan de tratamiento, aunque no necesariamente en la escisión.

Manejo de la enfermedad localizada

• La cirugía convencional es de elección en los siguientes casos:
  • CEC de bajo riesgo (NCCN)
    • Margen sugerido: 4-6 mm
    • Profundidad: hasta TCS medio
    • Si el margen quirúrgico estuviera comprometido se recomienda lo siguiente:
      • Cirugía de Mohs o reescisión con control completo de margen circunferencial
      • Reescisión en regiones L (Low risk: de bajo riesgo)
      • Radioterapia si la cirugía está contraindicada
  • CEC de alto riesgo: solo casos seleccionados
    • Extirpación con margen de 6-10 mm y todo el TCS
• La cirugía micrográfica de Mohs es la técnica de elección para estos casos:
  • CEC de alto riesgo
  • Ahorro de tejido
• Curetaje y electrodesecación
  • Puede considerarse en CEC pequeños de bajo riesgo, en áreas de pelo no terminal.
• Criocirugía:
  • Si otras terapias están contraindicadas o son impracticables. No hay control de márgenes.
  • Solo CEC de bajo riesgo.
• Radioterapia (RT): indicada si la cirugía está contraindicada o no es factible o preferida:
  • CEC de bajo riesgo (tiene menor índice de curación que la cirugía). Mayor respuesta en tumores pequeños y finos
  • Alternativa en lesiones extensas de difícil reconstrucción quirúrgica (párpados, mucosas) o con imposibilidad de alcanzar márgenes libres, especialmente en pacientes añosos que se niegan a la cirugía o que presentan contraindicaciones (cardiopatías, coagulopatías)
    • Contraindicada en la variedad histológica adenoide y en el carcinoma verrugoso
    • CEC en oreja y punta de nariz no deberían tratarse con RT
    • La indicación de RT en CEC en piel dañada o en pacientes inmunosuprimidos no es recomendable.
• La radioterapia adyuvante (posterior a la cirugía) se debe considerar en estos casos:
  • Márgenes quirúrgicos inciertos
  • CEC primario con invasión perineural
  • Alto riesgo de recurrencia, MTS regionales o a distancia

Manejo de la enfermedad localmente avanzada o metastásica

Los pacientes con MTS locorregionales o a distancia, o con enfermedad localmente avanzada sin MTS conocidas requieren de un manejo multidisciplinario, particularmente en individuos inmunosuprimidos.

• MTS en ganglios linfáticos regionales:
  • Resección quirúrgica. Sin o con radioterapia adyuvante (N2-N3b) y eventual terapia sistémica
  • Quimioterapia + radioterapia combinadas son opción para la enfermedad inoperable
• Enfermedad metastásica. Se deben considerar tratamientos que incluyan lo siguiente:
  • Quimioterapia: cisplatino, como un agente único o en terapia combinada con 5-fluoruracilo y otros citostáticos
  • Terapias blanco o target, como inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab, panitumumab)
  • Inmunoterapia: por ejemplo, los inhibidores de checkpoint inmunes (pembrolizumab, cemiplimab). El cemiplimab es el primer fármaco sistémico aprobado para CEC avanzados. Este inhibidor de PD-1 reveló una tasa de respuesta global del 50 % y una respuesta duradera superior a 6 meses en el 57 % de los respondedores en un ensayo clínico combinado de fase I/II.

Seguimiento

Se tiene que educar al paciente para su autoexamen (mensual), a fin de que pueda detectar lesiones sospechosas, y se le deben hacer controles médicos periódicos:

• CEC de bajo riesgo: control semestral cutáneo y ganglionar por 2 años. Después, cada 6-12 meses por 3 años y luego anual.
• CEC de alto riesgo: control cada 4 meses los primeros años y luego cada 6-12 meses. En los pacientes que tienen riesgo particular de recurrencia, se puede considerar repetir imágenes cada 6 meses por 2 años (ecografía o TC de área ganglionar y RM si hubo invasión perineural).

Puntos clave

• El CEC es el segundo cáncer cutáneo en frecuencia luego del CBC.
• Compromete piel y mucosas con epitelio escamoso. Predomina en áreas fotoexpuestas.
• Su principal factor etiológico es la exposición crónica a la luz ultravioleta.
• Aparece de novo (piel sin lesión preexistente), o más comúnmente a partir de lesiones precancerosas conocidas como queratosis actínicas, y rara vez sobre dermatosis previas (cicatrices, úlceras crónicas, quemaduras, dermatosis inflamatorias).
• Se suele presentar con una lesión eritematosa, indurada, queratósica, con o sin erosión. Crece localmente y rara vez da metástasis (1 a 5 %).
• El tratamiento de elección para la mayoría de los CEC es la extirpación quirúrgica; la cirugía micrográfica de Mohs es la preferida en tumores de riesgo (por localización o características del CEC).

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