En los últimos años y gracias a los avances de la biología molecular, ha surgido un nuevo tipo de medicamentos, denominados «biológicos», que han modificado el enfoque terapéutico de diferentes patologías.

Los medicamentos biológicos son moléculas proteicas, obtenidas por medio de ingeniería genética, modificadoras de diversas respuestas biológicas, que incluyen hormonas, compuestos neuroactivos y compuestos inmunorreactivos.

Se han diseñado sobre la base del avance de los conocimientos moleculares de diversas patologías, para interferir específicamente, por bloqueo o anulación de algún paso de la vía fisiopatogénica de la enfermedad que se va a tratar, o por reemplazo de la actividad de alguna molécula ausente o defectuosa.

Los medicamentos biológicos utilizados en dermatología se caracterizan por interferir, bloquear o anular en forma específica vías moleculares implicadas en la inmunopatogénesis de diversas enfermedades.

Múltiples patologías en el campo de la dermatología se han beneficiado de los fármacos biológicos; por ejemplo, los linfomas, el melanoma, enfermedades ampollares, como el pénfigo vulgar; colagenopatías, como el lupus sistémico y la dermatomiositis, y diversas inmunodermatosis, como la dermatitis atópica, la urticaria, la hidradenitis supurativa, el pioderma gangrenoso y la pitiriasis rubra pilaris, entre otras. Pero, sin lugar a dudas, la patología que más utiliza estos recursos terapéuticos es la psoriasis.

Clasificación

Existen tres familias de terapias biológicas útiles en dermatología:

• Citoquinas recombinantes humanas
• Anticuerpos monoclonales
• Proteínas de fusión

Citoquinas recombinantes humanas

Son un grupo de proteínas y glicoproteínas producidas por diversas células en respuesta a un estímulo antigénico y que participan como señales en la respuesta inmune. En dermatología, los productos más utilizados son los siguientes:

• Factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos recombinante (GM-CSF). Es un agente estimulador de formación de leucocitos posterior al tratamiento con quimioterapia. Indicación: cicatrización de úlceras.
• Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Indicación: cicatrización de úlceras.
• Interferón alfa-2a. Indicación: se ha empleado en el fenómeno de Kasabach Merrit, que se desarrolla en ciertos tumores vasculares.
• Anakinra. Es un antagonista del receptor de IL‑1 (IL‑1Ra) recombinante, no glicosilado. Indicación: enfermedades autoinflamatorias en las que la vía de la IL‑1 se encuentra involucrada.

Anticuerpos monoclonales

Son moléculas obtenidas por medio de técnicas de DNA recombinante y que simulan la estructura de una inmunoglobulina humana. Como derivan de un único clon del linfocito B, son llamados «monoclonales». Su desarrollo le valió el Premio Nobel de Medicina a un científico argentino, el doctor César Milstein. De acuerdo con el porcentaje de péptidos murinos que presentan, se clasifican en tres tipos: quiméricos, humanizados y completamente humanos. Los quiméricos poseen un 30 % de genes murinos y se denominan con la terminación iximab. Los humanizados tienen un 10 % de genes murinos y se denominan con la terminación izumab. Los completamente humanos, sin ningún tipo de componente murino, tienen la terminación umab. La importancia del componente murino de cada uno de ellos radica en la inmunogenicidad potencial que presentan. Cuanto menor es el componente murino, menos es el riesgo de inmunogenicidad y de producción de anticuerpos bloqueadores.

Proteínas de fusión

Se producen mediante la unión de dos o más genes que, originalmente, codifican para proteínas separadas, diferentes, y cuya combinación forma una molécula que simula un anticuerpo. Se nombran con la terminación cept.

Clasificación según los blancos terapéuticos

Anti-TNF-alfa

El TNF-alfa (TNF-α) transmembrana es el precursor de la forma soluble del TNF-alfa y se expresa en varios tipos celulares, como macrófagos y linfocitos activados. Tanto el TNF-alfa soluble como el de transmembrana están involucrados en diversas respuestas inflamatorias.

Los agentes anti-TNF se han utilizado exitosamente para el tratamiento de distintas enfermedades inflamatorias crónicas, como enfermedad de Crohn, artritis reumatoidea, psoriasis, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante.

Existen múltiples datos sobre la eficacia y seguridad del infliximab, adalimumab y etanercept (el único de este grupo que no es un anticuerpo monoclonal, sino una proteína de fusión) en el tratamiento de la psoriasis y artritis psoriásica. Otros agentes aprobados con el mismo mecanismo de acción son el golimumab y el certolizumab pegol.

Infliximab

Es un anticuerpo monoclonal quimérico compuesto por una fracción murina en la región variable y una fracción humana en la región constante. Se une a las formas monoméricas y triméricas del TNF-alfa soluble formando complejos estables y al TNF unido a la membrana.

Indicación: psoriasis en placa, moderada a severa, en mayores de 18 años.

Posología: 5 mg/kg por vía endovenosa, a pasar en 2 a 3 horas, en las semanas 0, 2 y 6, y luego cada 6 a 8 semanas en forma continua. Tiene una vida media de 8,5 a 9 días.

Efectos adversos: los más frecuentes son reacciones durante la infusión (cefalea, náuseas, escalofríos, prurito, urticaria), infecciones, erupciones cutáneas y aumento de transaminasas. Entre los más graves, shock anafiláctico, enfermedad desmielinizante, enfermedad del suero, daño hepático severo, anemia hemolítica, citopenias. Dentro de las infecciones, es importante destacar el aumento del riesgo de tuberculosis (TBC).

La ocurrencia de inmunogenicidad se puede disminuir si se asocia metotrexato (5 a 10 mg/semana) en forma simultánea.

Adalimumab y golimumab

Son anticuerpos completamente humanos, indistinguibles de la IgG humana. Bloquean la interacción del TNF-α con las fracciones P55 y P75 del receptor del TNF-α en la superficie celular. Se unen al TNF-α soluble y de membranas.

Adalimumab

Posología: 80 mg vía subcutánea la semana 0, seguidos de 40 mg cada 2 semanas desde la semana 1 en adelante. La vida media es de 2 semanas.

Indicación: aprobado para tratamiento de psoriasis del adulto e infantil a partir de los 4 años.

Efectos adversos: el más frecuente es la reacción local en el sitio de inyección (dolor, edema, eritema, prurito), que se observa en el 15 % de los pacientes. Otros son infecciones severas y TBC, aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma (tres veces mayor que en el grupo control).

Golimumab

Está indicado en la artritis psoriásica.

Etanercept

Formado por la porción extracelular del receptor 2 del TNF-α unido a la porción Fc de la Ig. Está aprobado para tratamiento de psoriasis del adulto e infantil a partir de los 6 años.

Posología: 50 mg dos veces por  semana o 100 mg una vez por semana, vía subcutánea, durante 12 semanas, seguido de 50 mg una vez por semana o 25 mg dos veces por semana.

Efectos adversos: los más frecuentes son la reacción en el sitio de inyección (37 % de los pacientes) y cefalea, y los más severos, aunque raros, la anemia aplásica, el desarrollo de enfermedades desmielinizantes y el angioedema. Posee menor riesgo de TBC que el infliximab o el adalimumab.

Certolizumab

Es un anti-TNF-α formado por el fragmento Fab’ de un anticuerpo monoclonal murino humanizado de la IgG anti-TNF-α, al que le falta la fracción Fc, unido a dos moléculas de polietilenglicol (PEG). Reconoce y neutraliza el TNF-humano, soluble y unido a membrana.

Indicación: psoriasis en placa, moderada a severa, en mayores de 18 años.

Posología: la dosis inicial recomendada es de 400 mg (administrado como dos inyecciones subcutáneas de 200 mg cada una) en las semanas 0, 2 y 4, seguida de la dosis de mantenimiento de 200 mg cada 2 semanas.

Efectos adversos: la incidencia de reacciones en el lugar de inyección es muy baja y se podría explicar por la inhibición de la desgranulación de los mastocitos que produciría la presencia del PEG. Los pacientes tratados con certolizumab mostraron mayor riesgo de infecciones, incluida la TBC, en los estudios clínicos realizados.

Está aprobado para uso en el embarazo.

Anti‑IL‑17 (interleuquina 17)

El descubrimiento y la caracterización de la IL‑23 han ampliado nuestro conocimiento sobre la inmunología y la inmunopatología de la respuesta inmune.

La IL‑23 es la responsable de la supervivencia y patogenicidad de los LT efectores Th17. Estos son productores de la familia de IL‑17 que cuenta con receptores específicos (IL‑17R), activadores de múltiples factores de transcripción, como el NF-KB, que inducen genes intensamente proinflamatorios y favorecen el reclutamiento de neutrófilos.

El dominio SEF/IL‑17R (SEFIR), que contiene al adaptador ACT-1 y forma parte de la estructura del IL‑17R, hace que la respuesta de la IL‑17 sea más parecida a la de las citoquinas innatas (IL‑1B, TLR) que a la producida por linfocitos TH1 y TH2 que se activan por la vía JAK-STAT. Por ello, los linfocitos Th17 actúan como puente entre la inmunidad innata y la inmunidad adquirida.

Los modelos preclínicos de artritis reumatoidea (AR), esclerosis múltiple (EM) y enfermedad inflamatoria intestinal (EII) han demostrado la importancia de estas citoquinas en el desarrollo de estas patologías. Sin embargo, hay estudios que sugieren que la IL‑17A y la IL‑17F cumplen funciones diferentes; la primera de ellas tendría un papel más crítico en la AR y la EM, y la segunda, en la EII, de acuerdo con modelos experimentales.

Las interleuquinas de la familia de IL‑17 pueden secretarse como homodímeros o heterodímeros.

Tanto la IL17A como la IL17F, que tienen una homología estructural y funcional del 50 %, están implicadas en el desarrollo de la inflamación y en la defensa del huésped ante infecciones a Gram positivos, Gram negativos y hongos.

La IL17A y la IL17F inducen la expresión de TNF-alfa, IL‑1, IL‑6, G-CSF, quimioquinas (CXCL5, CCL20), IL‑8, defensinas, proteínas S100, metaloproteinasas en fibroblastos, células endoteliales y epiteliales.

La IL17A y la IL17F reclutan granulocitos y moléculas de adhesión celular (ICAM 1) en queratinocitos y mediadores proinflamatorios (iNOS, COX2) en condrocitos.

Para bloquear la acción proinflamatoria de la IL‑17, se desarrollaron anticuerpos monoclonales, como el secukinumab y el ixekizumab.

Secukinumab

Anticuerpo monoclonal IgG1, humano, que inhibe directamente a la IL‑17A. Demostró una mejoría significativa, rápida y sostenida no solo en psoriasis cutánea, sino también en psoriasis articular.

Indicación: psoriasis en placa, de moderada a severa, en mayores de 18 años.

Posología: la dosis recomendada es de 300 mg en forma subcutánea, que se administra inicialmente en forma semanal, las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, y luego una vez por mes (fase de mantenimiento). Cada dosis de 300 mg se administra repartida en dos inyecciones subcutáneas o autoinyectores de 150 mg.

Efectos adversos: reacciones en el sitio de inyección, rinofaringitis, infecciones micóticas candidiásicas e infecciones bacterianas.

Ixekizumab

Anticuerpo monoclonal IgG1, humanizado, que inhibe selectivamente a la IL‑17A, y secundariamente a las IL‑17 A/F.

Indicación: psoriasis en placa, de moderada a severa, en mayores de 18 años.

Posología: la dosis recomendada es de 160 mg en forma subcutánea, que se administra inicialmente en la semana 0; después, 80 mg en las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12 (fase de inducción); luego, se continúa con dosis de mantenimiento de 80 mg en forma mensual.

Efectos adversos: reacciones en el sitio de inyección, rinofaringitis, infecciones micóticas candidiásicas e infecciones bacterianas.

Anti IL‑12/23

La vía común de la IL‑12/23 ha demostrado jugar un papel fundamental en la inducción de la inflamación en las respuestas inmunes adaptativas.

La IL‑23 promueve la diferenciación de linfocitos T vírgenes a un fenotipo IL‑17, con la producción concomitante de algunas citoquinas proinflamatorias, como IL‑17 e IL‑22, mientras que la IL‑12 induce la polarización a TH1 y producción de citoquinas claves, como IFN-gamma y TNF-alfa.

Ustekinumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido contra la subunidad p40 común a las IL‑12 e IL‑23. La unión a esta subunidad impide la interacción con sus receptores en la superficie de las células NK, linfocitos T y células presentadoras de antígenos, lo cual bloquea la activación de la cascada inflamatoria, la activación génica y la producción de citoquinas. Del mismo modo, neutraliza la respuesta mediada por IL‑12, que incluye la fosforilación intracelular del STAT4, la expresión de marcadores celulares de superficie y marcadores de producción de IFN-gamma, la fosforilación intracelular de STAT3, IL‑17A, IL‑17F y producción de IL‑22.

Indicación: psoriasis en placa, de moderada a severa, en adolescentes y adultos.

Posología: la dosis es de 45 o 90 mg por vía subcutánea, con una dosis inicial cada 4 semanas (semana 0 y 4) y luego, de mantenimiento, cada 12 semanas.

Efectos adversos: el más frecuente es la reacción en el sitio de inyección. El riesgo de TBC parece ser menor que en los pacientes tratados con anti-TNF-alfa.

Anti‑IL‑23

Guselkumab

Es un anticuerpo monoclonal, inhibidor selectivo de la IL‑23, que se une con alta afinidad y especificidad a la subunidad p19 de esta IL. Impide la interacción con su receptor en la superficie celular, bloqueando así la iniciación de la vía de la IL‑23 y la subsecuente liberación de otras citoquinas proinflamatorias.

Luego de la primera dosis demuestra una significativa reducción de las células dendríticas inflamatorias y linfocitos T, así como de los niveles de IL‑17A, y la expresión de ARNm de IL‑17F e IL‑22.

Indicación: psoriasis en placa, de moderada a severa, en mayores de 18 años.

Posología: 100 mg por vía subcutánea, en las semanas 0 y 4, y luego cada 8 semanas. Presentación: jeringa prellenada.

Efectos adversos: los más frecuentes son nasofaringitis e infecciones de vías aéreas superiores, y reacciones en el sitio de inyección.

Risankizumab

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado, antisubunidad p19 de la IL‑23. Presenta una alta efectividad y rápida acción, que llega en la semana 12 a PASI 75 en el 87 % de los pacientes y a PASI 100 en el 16 % de ellos.

Indicación: psoriasis en placa, de moderada a severa, en mayores de 18 años.

Posología: la dosis recomendada es de 150 mg (dos inyecciones de 75 mg) por vía subcutánea en las semanas 0 y 4, y, a partir de entonces, cada 12 semanas.

Efectos adversos: los más frecuentes son nasofaringitis e infecciones de vías aéreas superiores, y reacciones en el sitio de inyección.

Tildrakizumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se une selectivamente a la subunidad p19 de la IL‑23 e inhibe así la interacción de esta con su receptor.

Indicación: psoriasis en placa, de moderada a severa, en mayores de 18 años.

Posología: 100 mg por vía subcutánea en las semanas 0 y 4, y luego cada 12 semanas.

Efectos adversos: los más comunes son cefaleas, nasofaringitis, reacción en el sitio de inyección, hematomas. En algunos pacientes, se han observado episodios aislados de hipertensión arterial.

Mirikizumab

Anticuerpo monoclonal IgG4, humanizado, inhibidor de la subunidad p19 de la IL‑23. En la actualidad, se encuentra en la fase 3 de investigación clínica y demuestra, hasta el momento, una eficacia alta y un perfil de seguridad adecuado.

Anti-CD20

Rituximab

Es un anticuerpo monoclonal quimérico que se produce a partir de un cultivo en suspensión de células de ovario de hámster chino. Dirigido contra el antígeno transmembrana CD20, que se expresa exclusivamente en linfocitos pre-B (en tejido hematopoyético) y en células B maduras (periféricas), pero no en células plasmáticas ni en células madre hematopoyéticas.

En dermatología es utilizado para el tratamiento de pénfigo vulgar, foliáceo y paraneoplásico, epidermólisis ampollar adquirida, penfigoide, dermatomiositis, vasculitis cutáneas ANCA+, otras vasculitis, linfomas primarios cutáneos de células B, enfermedad de injerto versus huésped.

Posología: en enfermedades ampollares, el esquema más utilizado es 375 mg/m² endovenoso, semanal, por 4 semanas.

Efectos adversos: los más frecuentes son aquellos asociados a la infusión. Pueden ser leves, como fiebre, escalofríos, cefalea, náusea, prurito, erupción cutánea; o severos, como hipotensión, broncoespasmo, angioedema, hipoxia, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infarto de miocardio, fibrilación ventricular, shock cardiogénico, anafilaxis. Ocurren de manera inmediata o durante las primeras 24 horas y, principalmente, con la primera infusión. El rituximab es un inmunosupresor.

Anti-IgE

Omalizumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG1 que se une a los anticuerpos IgE solubles e impide que la IgE se una al receptor de mastocitos y basófilos, lo que limita la liberación de mediadores inflamatorios. Además, los complejos inmunes formados, omalizumab-IgE, se eliminan en el sistema reticuloendotelial y logran una disminución de un 96 % de los niveles de IgE plasmática.

Indicaciones: urticaria crónica.

Posología: está diseñado para administrarse por vía subcutánea. Viene en ampollas de 150 mg para reconstituir (202,5 mg que al reconstituirse con 1,4 ml de agua bidestilada da 150 mg en 1,2 ml). La dosis se ajusta por peso y por niveles de IgE plasmáticos. La dosis debe ser de 0,016 mg x peso x niveles de IgE (UI/ml), con una dosis máxima mensual de 750 mg.

Efectos adversos: los más frecuente son la cefalea (15 %), la somnolencia (9 %) y la urticaria aguda (9 %).

Anti IL‑4/IL‑13

Dupilumab

Es un anticuerpo monoclonal humano (IgG4) que interfiere en la señalización de IL‑4 e IL‑13, al bloquear la cadena alfa del receptor de IL‑4 presente en los receptores de IL‑4 e IL‑13, e inhibe la inflamación de tipo Th2 que estas citoquinas promueven. La activación del eje Th2 (IL‑4, IL‑5, IL‑13) está presente en todos los tipos de dermatitis atópica (DA), inclusive en piel sana.

Indicaciones: es el primer medicamento biológico aprobado para el tratamiento de adultos y adolescentes con DA de moderada a severa.

Posología: se administra por vía subcutánea, con una dosis de inicio de 600 mg seguida de dosis de mantenimiento de 300 mg cada 2 semanas.

Efectos adversos: el más común es la conjuntivitis. También se ha descripto la reacción en el sitio de inyección.

Puntos clave

• Los medicamentos biológicos son moléculas proteicas, obtenidas por medio de ingeniería genética, modificadoras de diversas respuestas biológicas, que incluyen hormonas, compuestos neuroactivos y compuestos inmunorreactivos.
• Los que se utilizan en dermatología se caracterizan por interferir, bloquear o anular en forma específica, vías moleculares implicadas en la inmunopatogénesis de diversas enfermedades.
• Existen tres familias de terapias biológicas útiles en dermatología:
  • Citoquinas recombinantes humanas
  • Anticuerpos monoclonales
  • Proteínas de fusión

Bibliografía recomendada

Constanzo A, et al. Effectiveness End Points in Real-World studies on Biological therapies in Psoriasis: Systematic review with focus on Drug Survival. Dermatology. 2018;234(1-2):1-12.

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Bai F, et al. Short-Term Efficacy and Safety of IL‑17, IL‑12/23, and IL‑23 Inhibitors Brodalumab, Secukinumab, Ixekizumab, Ustekinumab, Guselkumab, Tildrakizumab, and Risankizumab for the Treatment of Moderate to Severe Plaque Psoriasis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Immunology Research. 2019 Sep 10;2546161.

De la Cruz C, Andino R, Navarrete C, et al. Nuevas Terapias Biológicas en Dermatología. Revista Latinoamericana de Psoriasis y Artritis Psoriásica. 2013;8:1-29.

Blauvelt A, et al. Efficacy al safety of Guselkumab and anti IL23 monoclonal antibody, compared with Adalimumab for the continuous treatment of patients with moderate to severe psoriasis: results for the phase III, double blinded, placebo and active comparator-controlled. Voyage 1 trial. JAAD. 2017;76:405-417.