Debido al incremento en la utilización del trasplante de médula ósea como terapéutica, es cada vez más frecuente observar que la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es su mayor complicación y la primera causa de morbimortalidad no relacionada con la recaída de la enfermedad de base.

Las manifestaciones cutáneas suelen ser las primeras en aparecer y tanto su forma aguda como crónica presentan una gran variedad clínica.

La EICH ocurre cuando se injertan células inmunológicamente competentes en un receptor cuyas células presentan antígenos (Ag) tisulares ausentes en el donante, y el receptor es incapaz de desarrollar una respuesta efectiva para destruir las células trasplantadas.

Clasificación

Si bien en el pasado se clasificaba a la EICH en aguda y crónica de acuerdo con el momento de aparición de los síntomas, antes o después de los 100 días postrasplante, respectivamente, hoy se considera que el tipo de manifestaciones clínicas son la mejor forma de diferenciar una EICH aguda de una crónica. La American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) propone una nueva clasificación de la EICH (cuadro 1).

Cuadro 1. Clasificación de la EICH según la ASBMT 

Foto 1. Paciente pediátrico que desarrolló una EICH hiperaguda símil necrólisis epidérmica tóxica

Foto 2. Paciente que desarrolló una EICH aguda de aparición tardía

Epidemiología

La EICH aguda ocurre en alrededor del 40 % de los trasplantes alogénicos de médula ósea, y la EICH crónica, en el 30 a 70 %.

Los principales factores de riesgo que aumentan la incidencia de la EICH aguda y crónica incluyen un receptor no relacionado, una disparidad de los antígenos de histocompatibilidad (HLA) entre el donante y el receptor, un injerto de un donante femenino en un receptor masculino, los trasplantes de sangre periférica y los regímenes de acondicionamiento (quimioterapia y radioterapia) no mieloablativos.

La EICH crónica puede ocurrir como continuación de una EICH aguda, en pacientes sin historia de ella o luego de una EICH aguda con un período libre de enfermedad. Además de los ya mencionados, otros factores de riesgo para el desarrollo de una EICH crónica incluyen una EICH aguda previa, la edad avanzada del donante o del receptor, o una leucemia mieloide crónica de base. La irradiación corporal total predispone a una EICH esclerodermiforme.

Etiopatogenia

La fisiopatología de la EICH aguda se describe, principalmente, como un fenómeno trifásico: la fase inicial comprende el cuadro inflamatorio desencadenado por el régimen acondicionante con quimioterapia o radioterapia, que causa un daño en los tejidos, generando la secreción de IL‑1, INF-gamma y TNF-alfa. En la segunda fase, tanto las células presentadoras de antígenos (CPA) del receptor como del donante desencadenan la activación de linfocitos T (LT) derivados del donante que se expanden y diferencian a células efectoras. En esta etapa de activación, los antígenos menores de histocompatibilidad tienen una función muy relevante. Los LT activados secretan citoquinas como la IL‑2 y el INF-gamma. La IL‑2 juega un papel central en el control y amplificación de la respuesta inmune alogénica. En la tercera fase, los LT citotóxicos del donante actúan contra las células del huésped por medio de interacciones Fas-Fas ligando, perforina-granzima B, y la producción de citoquinas como el TNF-alfa.

Al igual que la EICH aguda, la fisiopatología de la EICH crónica también presenta tres fases. La primera fase está dada por una inflamación persistente que provoca daño en los tejidos, ocasionada por una EICH aguda o por la administración de regímenes citotóxicos. En la segunda fase, la inflamación crónica establecida provocaría injuria en el timo, que genera células B y T autorreactivas. Por último, la tercera fase estaría dada por un aumento en la expresión del TGF-beta, que predispondría a una fibrosis de los tejidos (esclerosis).

Clínica

La primera y más frecuente manifestación cutánea de la EICH aguda es el exantema eritematopapuloso, que puede ser asintomático, pruriginoso o doloroso. Este ocurre cercano al momento en que el injerto prende en el receptor, también conocido como engraftment, es decir, entre los días 7 y 21 postrasplante, aunque puede ocurrir antes o después. Compromete en el inicio las palmas y plantas, predilección que estaría dada, probablemente, por la mayor concentración de células madre en las crestas epidérmicas. Luego se extiende a los pabellones auriculares, las mejillas, el cuello, el tronco y desde allí puede confluir y comprometer todo el tegumento. El exantema también puede ser escarlatiniforme, con posterior descamación y evolución, que queda con áreas hiperpigmentadas.

La variante hiperaguda de la EICH se presenta entre la primera y segunda semana postrasplante e incluye fiebre, progresión rápida del exantema con desprendimiento epidérmico, lesiones ampollares, signo de Nikolsky positivo y compromiso de mucosas. Esta se asemeja a una necrólisis epidérmica tóxica y es la forma más severa de EICH aguda cutánea (fotos 1 y 2).

En la EICH aguda, el compromiso de la mucosa oral no está bien documentado, por la dificultad de distinguirlo de la mucositis.

La progresión de la EICH aguda se puede definir en cuatro estadios dependiendo de la extensión del compromiso de la piel, el hígado, el aparato gastrointestinal y el estado general (cuadro 2). 

Cuadro 2. Estadificación clínica de la EICH aguda

*Los volúmenes de diarrea corresponden a valores de adultos.
**Las náuseas persistentes requieren de biopsia endoscópica con evidencia histológica de una EICH en el estómago o duodeno.

El pronóstico de la EICH aguda varía según su grado de compromiso: el 90 % con grado I sobrevive al día 100, comparado con un 60 % de aquellos pacientes con un grado II o III y con el 0 a 20 % de pacientes con un grado IV.

La EICH crónica ha sido clásicamente dividida en dos grandes categorías: aquella con lesiones liquenoides de aparición más temprana y aquella con manifestaciones esclerodermiformes de aparición más tardía; sin embargo, también pueden presentarse de manera simultánea o incluso ocurrir independientemente una de la otra. Una tercera categoría, de menor frecuencia de presentación en una EICH crónica, es la poiquilodermia, que se caracteriza por presentar atrofia, telangiectasias, hiper o hipopigmentación.

Las lesiones liquenoides se caracterizan por ser pápulas o placas eritematovioláceas con una descamación adherente superficial, que a veces confluyen y comprometen grandes áreas (fotos 3 y 4). Las localizaciones típicamente afectadas son el área periorbitaria, las orejas, las palmas y las plantas. En algunos casos, las pápulas liquenoides pueden ser perifoliculares. También es frecuente observar una hiperpigmentación reticulada con áreas de leucomelanodermia en la forma liquenoide de la EICH crónica.

Foto 3. Paciente que desarrolló una EICH crónica con lesiones liquenoides perioficiales

Foto 4. EICH liquenoide con compromiso generalizado

Las lesiones esclerodermiformes aparecen como placas induradas, esclerosadas, brillantes, amarillo blanquecinas, de contornos pobremente definidos. Inicialmente, estas lesiones pueden presentarse como placas inflamatorias. Se localizan en las piernas y pueden adherirse a tejidos profundos generando úlceras mecánicas.

La forma esclerodermiforme diseminada se puede presentar con una distribución en gotas, como placas de morfea sin el anillo, con localización en el tronco y en la región proximal de los miembros (fotos 5, 6 y 7).

Foto 5. EICH esclerodiforme. Compromiso generalizado

Foto 6. EICH crónica. Se observa el brillo de la piel esclerosa y cambios vitiligoides

Foto 7. EICH crónica. Lesiones que remedan un liquen escleroso y atrófico

De manera similar a lo descripto por Borda, se propone un espectro clínico dermatológico que incluye, dentro de la forma esclerodermiforme —de acuerdo con el nivel anatómico de esclerosis cutánea (de superficial a profundo)—, las lesiones tipo liquen escleroso, las lesiones morfeiformes y, por último, la fascitis eosinofílica.

Las lesiones tipo liquen escleroso se localizan, principalmente, en el cuello y la región superior del tronco, y se observa cierta predilección por sitios con cicatriz posextracción de un catéter, en cicatrices secundarias a una infección por herpes zóster, BCG o ampollas por succión. Las lesiones tipo liquen escleroso podrían ser las primeras en aparecer en la EICH crónica esclerodermiforme.

Las lesiones morfeiformes se localizan en la parte inferior del tronco, mientras que las lesiones de fascitis eosinofílica se desarrollan en los miembros, respetando manos y pies.

Dentro de este espectro esclerodermiforme, hay una paniculitis, entre las lesiones morfeiformes y la fascitis eosinofílica (cuadro 3).

Cuadro 3. Espectro de la EICH crónica cutánea. Los «niveles» ilustrados corresponden a la localización anatómica de la piel. Pueden coexistir lesiones liquenoides y esclerodermiformes

Las lesiones palmoplantares son comunes en la EICH crónica y pueden presentarse como eccema, lesiones acrales eritematoedematosas, dolorosas, con erosiones, y también lesiones eritema multiforme símil.

El 90 % de los pacientes con EICH crónica presentan alteraciones de la mucosa oral y los labios caracterizadas por un enantema con atrofia. También es frecuente la presencia de un patrón hiperqueratósico papuloso o liquenoide reticular, que alterna con áreas de atrofia. En las formas severas, se pueden desarrollar erosiones o ulceraciones responsables del dolor que dificultan la alimentación. Es importante resaltar que las formas descriptas junto con la xerostomía pueden ser la primera o única manifestación cutánea de la EICH crónica. Se ha sugerido que la intensidad de la afectación oral podría servir para evaluar la respuesta al tratamiento sistémico de la EICH crónica con compromiso multiorgánico.

La afectación de la piel del pene y de la vagina puede llevar a una fimosis y a una constricción, respectivamente.

En la EICH crónica, se puede observar una persistencia y progresión de la alopecia transitoria ocasionada por la terapia de acondicionamiento. Tanto la alopecia total como subtotal del cuero cabelludo, cejas, vello púbico y axilas se ha comunicado en la forma esclerodermiforme generalizada. También es frecuente el encanecimiento precoz de las pestañas, así como la despigmentación vitiligoide del cuero cabelludo, de las cejas y las pestañas.

Otros órganos con frecuencia comprometidos en la EICH crónica, además de la piel, son el hígado, el pulmón, el aparato gastrointestinal, los ojos, los músculos, las articulaciones y las fascias.

Histopatología

A pesar de que la histopatología es una herramienta útil para el diagnóstico de la EICH, su especificidad es limitada, por lo que su valor se ha cuestionado.

Las principales características de la EICH aguda están dadas por los cambios de los queratinocitos y los infiltrados linfocitarios en la dermis superficial. Existe una degeneración vacuolar de las células basales epidérmicas. Es característica la observación de linfocitos enclaustrados alrededor de queratinocitos disqueratóticos, referida como necrosis celular satélite (foto 8). Este signo se ha considerado ilustrativo de la EICH, con la presencia de un linfocito activado del donante que reconoce un queratinocito del huésped. En las formas más severas, se aprecian hendiduras y espacios que provocan una separación de la unión dermoepidérmica secundaria a la necrosis de queratinocitos.

Foto 8. Signo ilustrativo: necrosis celular satélite. Linfocito enclaustrado alrededor de queratinocitos disqueratóticos. Un linfocito activado del donante que reconoce un queratinocito del huésped

El compromiso folicular, que afecta sobre todo la zona de la protuberancia (bulge) de los folículos anágenos, muchas veces precede a la invasión de la dermis vecina interfolicular, debido a la mayor densidad de células madre en esos sitios, lo cual sugiere que es un blanco selectivo en la EICH aguda.

En la EICH crónica, la histopatología de las lesiones liquenoides se asemeja a una EICH aguda. La epidermis se encuentra engrosada con una hiperparaqueratosis, acantosis e hipergranulosis con un grado variable de queratinocitos necróticos, a veces con una necrosis celular satélite.

En las lesiones esclerodermiformes, la epidermis puede presentarse normal o con atrofia. En la dermis, se destaca una fibrosis con destrucción de las estructuras anexiales y un aplanamiento de la unión dermoepidérmica. La dermis papilar y reticular pueden ser indistinguibles, y la fibrosis puede comprometer el tejido celular subcutáneo.

Diagnósticos diferenciales

EICH aguda: el exantema es inespecífico y difícil de distinguir de una radiodermitis aguda, de los exantemas virales (por ejemplo, citomegalovirus) o de una farmacodermia secundaria a la gran cantidad de drogas utilizadas: antibióticos, antimicóticos, etc. Orientan al diagnóstico de una EICH aguda la coexistencia de manifestaciones a nivel del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos y diarrea) y hepáticas (ictericia, aumento de bilirrubinemia).

Debido a la inmunosupresión, la predisposición a infecciones es frecuente, y a causa de la plaquetopenia, en esta etapa las manifestaciones suelen ser más hemorrágicas y purpúricas. Otro diagnóstico diferencial es el síndrome de engraftment, que ocurre a las 2 semanas del trasplante, correspondiente al momento de recuperación de los neutrófilos y que se presenta como un cuadro febril, un exantema que compromete una superficie corporal total mayor del 25 %, muy similar al de la EICH aguda, pero con una marcada afectación pulmonar.

EICH crónica: las lesiones liquenoides suelen ser menos demarcadas y de forma angulada, lo que lo diferencia del liquen plano clásico. Con respecto a las lesiones esclerodermiformes, en contraste con la esclerosis sistémica, la acroesclerosis y el fenómeno de Raynaud son manifestaciones poco frecuentes.

Tratamiento

El régimen estándar utilizado como profilaxis, es decir, para evitar el desarrollo de una EICH, consiste en el uso de tacrolimus, metotrexato o sirolimus.

Los corticoides sistémicos son el tratamiento de primera línea tanto en pacientes con una EICH aguda como en aquellos con una EICH crónica.

El tratamiento tópico es de gran relevancia para la EICH cutánea, en especial la crónica. Se concentra en la prevención y el manejo de manifestaciones como el prurito, el dolor, la despigmentación y el cuidado de las erosiones, úlceras e infecciones. La lubricación regular con emolientes disminuye el prurito y mantiene la integridad cutánea. Las lesiones símil liquen plano o de esclerodermia localizadas pueden tener buena respuesta a los corticoides tópicos. Como alternativa se pueden utilizar los inhibidores de la calcineurina tópicos (tacrolimus o pimecrolimus).

Como tratamiento sistémico de segunda línea para la EICH refractaria a los corticoides sistémicos, hay distintas opciones, de acuerdo con el compromiso del órgano específico y con la prevalencia de los signos y síntomas.

La fotoféresis extracorpórea es una opción en pacientes con una EICH aguda o crónica y suele tener una excelente respuesta cutánea.

Los anticuerpos monoclonales contra LT activados, como la globulina antitimocito, el daclizumab (Ac antirreceptor de la IL‑2), el alemtuzumab (Ac antiantígeno CD25) y los Ac anti-TNF-a (infliximab, etanercept) se utilizan con frecuencia.

La azatioprina, el micofenolato mofetil, la gammaglobulina, la fototerapia (PUVA, UVA1, UVB), el sirolimus y las células madre mesenquimáticas suelen figurar dentro de las alternativas. Otras drogas nuevas, aprobadas recientemente por la FDA para la EICH crónica, son el ibrutinib y el ruxolitinib.

Es importante indicar una correcta fotoprotección luego del alta hospitalaria debido a la exacerbación del EICH por la exposición a la radiación UV y la mayor predisposición a desarrollar neoplasias cutáneas.

Puntos clave

• La primera y más frecuente manifestación cutánea de la EICH aguda es el exantema eritematopapuloso, que comienza en palmas y plantas, y se da entre los días 7 y 21 postrasplante.
• La EICH hiperaguda se asemeja a una necrólisis epidérmica tóxica y se presenta entre la primera y segunda semana postrasplante.
• La EICH cutánea crónica puede presentar lesiones liquenoides, esclerodermiformes y poiquilodermiformes.

Bibliografía recomendada

Zeiser R, et al. Acute Graft-versus-Host Disease – Biologic Process, Prevention, and Therapy. N Engl J Med. 2017;377(22):2167-2179.

Zeiser R, et al. Pathophysiology of Chronic Graft-versus-Host Disease and Therapeutic Targets. N Engl J Med. 2017;377(26):2565-2579.

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