Introducción

La trasplantología tiene sus inicios a principios del siglo XX, cuando Ullman realiza el primer trasplante en perros. Desde entonces, en los primeros intentos en humanos de reemplazar un órgano no funcionante por otro, el foco estuvo puesto en la intervención quirúrgica. En este aspecto, lograron grandes avances en cirugía, especialmente en anastomosis vasculares, y, por ello, Carrell recibió el premio Nobel de Medicina en 1912, aunque recién en 1954 se llevó a cabo el primer trasplante renal entre hermanos gemelos de manera exitosa. Con posterioridad, el desarrollo de la inmunología y la incorporación en 1963 de la azatioprina combinada con prednisona como esquema inmunosupresor en los pacientes trasplantados marcaron el inicio de la trasplantología moderna. El hito más importante de esta ocurrió a principios de la década del ochenta con el uso de la ciclosporina, fármaco que mejoró de forma drástica la evolución posterior al trasplante. Desde entonces, se desarrollaron múltiples fármacos que permiten que en la actualidad los pacientes trasplantados tengan una sobrevida prolongada. Sin embargo, esta inmunosupresión crónica trae aparejada una variedad de complicaciones infecciosas, cardiovasculares y neoplásicas, entre otras, muchas de las cuales afectan la piel. Por este motivo, actualmente, la trasplantología es una disciplina en la que trabajan de forma interrelacionada diversas especialidades médicas, entre ellas la dermatología.

En la actualidad, más de 135.000 pacientes se trasplantan en el mundo cada año, de los cuales 17.000 procedimientos se llevan a cabo en América Latina. Dentro de ella, la Argentina, junto con Brasil y México, son los países con mayor cantidad de pacientes trasplantados por año. Según datos del Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e Implante (INCUCAI), actualmente, cerca de 9300 pacientes se encuentran en lista de espera y otros 11.000 están en proceso de inscripción. Alrededor de 6600 pacientes reciben, en este momento, medicación inmunosupresora a causa de ser trasplantados en la Argentina.

Los pacientes con trasplante de órgano sólido (TOS) pueden presentar enfermedades agudas y crónicas que afectan a la piel, las cuales deben prevenirse, diagnosticarse y/o tratarse de forma oportuna.

Evaluación dermatológica previa al trasplante de órgano sólido

Los pacientes que deben recibir un TOS son sometidos, de forma previa a ser incluidos en la lista de espera, a una evaluación interdisciplinaria que permite establecer que se encuentran en condiciones para poder recibirlo.

Si bien la evaluación dermatológica no figura dentro de los requerimientos estipulados por el INCUCAI, esta debería incluirse para una correcta selección y preparación de los receptores.

Esta evaluación consiste en un completo interrogatorio sobre los antecedentes y en un exhaustivo examen dermatológico. Se debe realizar antes de que el paciente entre en lista de espera para recibir un trasplante y debe actualizarse de forma periódica (al menos una vez por año o de forma más frecuente según cada caso) hasta que el paciente reciba el injerto.

Los objetivos de la evaluación dermatológica son los siguientes:

• Identificar dermatosis preexistentes (en especial, las de origen infeccioso o tumoral) que requieran tratamiento previo al trasplante.
• Establecer el riesgo de desarrollar cáncer de piel luego del trasplante. Este podrá estimarse sobre la base de fototipo del paciente, fotoexposición acumulada, edad (mayor de 50 años), antecedentes personales y familiares de cáncer de piel, antecedente de trasplante previo o enfermedad crónica por la que haya requerido tratamiento inmunosupresor.
• Aplicar criterios dermatológicos que contraindiquen que un paciente reciba un trasplante de forma transitoria o definitiva, como infecciones graves activas, tumores de estadios avanzados o recientemente tratados (tabla 1).
• Comenzar a educar al paciente con respecto al cuidado de la piel para que adquiera los hábitos correspondientes.
• Constituir un vínculo con el paciente para continuar el seguimiento en el período posterior al trasplante.

Tabla 1. Criterios de contraindicación y seguimiento recomendado previo al trasplante en pacientes con antecedentes de cáncer de piel

*CEC: carcinoma espinocelular.
**CBC: carcinoma basocelular.
Nota: Esta tabla es una guía que debe tener en cuenta el equipo interdisciplinario a la hora de considerar si un paciente con antecedentes de cáncer de piel se encuentra apto para ser sometido a un trasplante. La decisión final deberá contemplar la situación clínica y ética particular de cada caso.

Enfermedades infecciosas en trasplante de órgano sólido

Las infecciones son una complicación frecuente e importante en los pacientes que han recibido un TOS. Estas suelen estar relacionadas con el procedimiento del trasplante, con las drogas inmunosupresoras que deben recibir estos pacientes y con la reactivación de infecciones crónicas o latentes previamente adquiridas.

Epidemiología y etiología

Durante el primer mes posterior al trasplante, las infecciones más frecuentes son aquellas asociadas a la cirugía y a la internación. Dentro de las que comprometen la piel, deben considerarse las asociadas con los catéteres y las del sitio quirúrgico. Estas suelen ser bacterianas; con mayor frecuencia por Staphylococcus aureus y con menor frecuencia por Candida spp. Durante este período, pueden presentarse infecciones provenientes del donante o reactivaciones de enfermedades latentes en el receptor (5 % del total), en especial por herpes simple (HSV).

Después del segundo mes del trasplante, debido a la inmunosupresión, aparecen las infecciones oportunistas. Si bien cualquiera de estas puede comprometer de forma primaria o secundaria la piel, aquellas que lo hacen con mayor frecuencia son varicela-zóster, nocardia, cándida, Aspergillus, Criptococcus y otras micosis endémicas, Strongyloides stercoralis y Trypanosoma cruzi.

A partir del sexto mes luego del trasplante, la inmunidad del receptor del TOS comienza a mejorar y las infecciones más frecuentes son las adquiridas en la comunidad. Durante este período, la infección fúngica más habitual es la causada por Cryptococcus neoformans, y pueden presentarse también hialohifomicosis, zigomicosis, feohifomicosis, micosis endémicas y causadas por dermatofitos.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones cutáneas de las infecciones pueden ser la forma de presentación de un proceso que afecta de forma primaria a la piel (por ejemplo, celulitis) o de una enfermedad sistémica (por ejemplo, candidiasis diseminada). A la vez, las lesiones cutáneas pueden evidenciar características típicas de un agente etiológico en particular (por ejemplo, herpes zóster) o, con mayor frecuencia, ser inespecíficas (por ejemplo, placas o nódulos eritematosos).

Las manifestaciones sistémicas o generales de las infecciones en los pacientes con TOS pueden estar ausentes o ser paucisintomáticas dado que su capacidad para desarrollar una apropiada respuesta inflamatoria se encuentra modificada.

Las infecciones bacterianas son las más frecuentes. Las infecciones fúngicas son menos frecuentes y, en general, más graves, con mayor mortalidad que las infecciones bacterianas y virales. Por otra parte, debido a que los pacientes con TOS reciben tratamiento inmunosupresor, se debe tener en cuenta que pueden presentar manifestaciones de la infección por virus inmunomoduladores (CMV, HHV6) u oncogénicos (hepatitis B, C, VIH, EBV) en cualquier momento.

Infecciones bacterianas

El Staphylococcus aureus es el agente etiológico de la mayor parte de las infecciones de piel y partes blandas de los pacientes con TOS. Se ha demostrado que el porcentaje de portadores nasales es mayor en estos pacientes (50 %) que en la población general (30 %). Se considera que desde este sitio este germen es capaz de colonizar áreas en las cuales la piel no se encuentre indemne (áreas de eccema, soluciones de continuidad, sitios de venopunción) y provocar infección. Esta suele presentarse como foliculitis, forúnculos, abscesos, celulitis, ectima o procesos necrotizantes. En otros casos, esta bacteria puede afectar la piel de forma secundaria a su diseminación hematógena y presentarse con pápulas, placas o nódulos que pueden ser eritematosos y evolucionar con necrosis o reblandecimiento central y drenaje de material purulento.

Los Streptococcus beta-hemolíticos colonizan con frecuencia el tracto respiratorio superior de los pacientes con TOS y desde ese sitio pueden ocasionar infecciones clínicamente similares a las que ocasiona el Staphylococcus spp.

La Escherichia coli y otros gérmenes Gram negativos pueden ocasionar infecciones de piel y partes blandas. En el 80 % de estos casos, se identifica bacteriemia y en 50 % compromiso pulmonar. El cuadro suele ser grave.

Las infecciones por Nocardia spp. pueden presentarse con placas o nódulos que pueden ser eritematosos y evolucionar con necrosis. El compromiso sistémico puede involucrar a los pulmones (nódulos, infiltrados difusos, derrame pleural), el cerebro (abscesos), los huesos y músculos, y los ojos.

Infecciones fúngicas

La candidiasis mucocutánea es la infección fúngica más frecuente y afecta al 64 % de los pacientes con TOS. Se puede presentar como muguet oral, glositis, glosodinia, intertrigo y dermatitis del pañal. La infección invasiva se presenta como un cuadro de disfunción orgánica múltiple con compromiso cutáneo diseminado (pápulas, pústulas, nódulos), oftálmico y esplénico.

El Aspergillus spp. es el segundo hongo en cuanto a su frecuencia. La inhalación de esporos es la forma de adquisición más habitual, aunque puede ingresar a través de heridas cutáneas, sitios de venopuntura o drenajes. La enfermedad pulmonar se presenta con tos, hemoptisis, dolor pleurítico y disnea. Las lesiones cutáneas que acompañan a la enfermedad diseminada suelen ser placas o nódulos múltiples y ubicuos.

El Cryptococcus neoformans es la tercera causa de infección fúngica (foto 1). Suele ingresar al organismo por inhalación y se disemina por vía hematógena a piel (15 % de los casos), cerebro, pulmón y tracto genitourinario. Se suele presentar con nódulos, placas o ulceraciones de diversa forma o tamaño, en número variable. La infección cutánea por este hongo puede ser también primaria. En estos casos, las lesiones pueden ser únicas o escasas, localizadas en sitios expuestos, en miembros o rostro.

Foto 1. Infección por Cryptococcus neoformans

Las zygomicosis y feohifomicosis son infecciones fúngicas infrecuentes, pero graves. Las primeras suelen manifestarse con placas necróticas en la nariz y las mejillas como consecuencia del compromiso por contigüidad desde los senos paranasales y la nariz. Las segundas pueden presentarse con placas o nódulos por compromiso primario de la piel, o bien por la afección secundaria a una enfermedad diseminada.

Infecciones parasitarias

La reactivación de Chagas afecta al 70 % de los pacientes con trasplante cardíaco por miocardiopatía chagásica, al 30 % de los que reciben trasplante renal y al 20 % de los receptores de trasplante hepático. Esta puede comprometer la piel, donde se manifiesta con nódulos y/o placas eritematosos, de forma, tamaño y número variable, dolorosos, que suelen afectar las extremidades y, con menor frecuencia, el tronco (foto 2).

Foto 2. Nódulos múltiples por reactivación de enfermedad de Chagas

La infección por Strongyloides stercoralis puede persistir en forma latente durante períodos prolongados y reactivarse luego del trasplante, ocasionando un síndrome de hiperinfestación. Este se produce por la multiplicación y la diseminación de miles de parásitos en el tubo digestivo, el pulmón, la piel y el sistema nervioso central. En la piel, suele manifestarse con máculas purpúricas de disposición reticular, confluentes, localizadas en la región periumbilical, los flancos, el hipogastrio y la raíz de los muslos.

Infecciones virales

Las infecciones virales con compromiso cutáneo y mucoso más frecuentes en estos pacientes son las causadas por los virus del grupo herpes (HSV 1 y 2, CMV y varicela-zóster).

Las manifestaciones clínicas por los virus herpes simple 1 (HSV 1) y 2 (HSV 2) luego del TOS son más frecuentes, graves y prolongadas que en la población general. La reactivación de HSV 1 y HSV 2 se produce en alrededor del 80 % de los pacientes. Se presenta de forma precoz y lo puede hacer con erosiones en las mucosas y/o vesículas agrupadas, erosiones o úlceras en labios, rostro, región genital, perineal, perianal o glútea. Estas pueden dar lugar a la aparición de lesiones crónicas. En ocasiones, las lesiones tienen morfología o localizaciones atípicas.

El virus de la varicela-zóster se encuentra latente en más del 90 % de los adultos. Su reactivación depende de la intensidad de la inmunosupresión y, por lo general, sucede luego de los tres meses del trasplante. Puede presentarse como vesículas agrupadas o solitarias, escasas o múltiples, que comprometen uno o más dermatomas. Las lesiones pueden asentar sobre una base purpúrica o evolucionar a la necrosis. De forma menos frecuente, se manifiesta como herpes zóster diseminado, el cual se caracteriza por el compromiso de tres o más dermatomas contiguos o por la presencia de más de 20 lesiones a distancia del dermatoma inicial, o bien como segunda varicela.

El herpes 6 se encuentra en forma latente en el 90 % de los adultos. Puede reactivarse entre 2 y 4 semanas luego del trasplante (40 a 60 %). En la piel, se puede presentar con una erupción morbiliforme, similar a la producida por CMV. Además, suele ocasionar leucopenia, cefalea, confusión o convulsiones.

El herpes 8 es un δ herpesvirus capaz de inducir tumores, como el sarcoma de Kaposi (SK). El tiempo de aparición promedio del SK luego del trasplante es de 22 meses. El compromiso cutáneo es el más frecuente y el 40 % de los pacientes presenta compromiso visceral.

El virus del papiloma humano (VPH) ocasiona infección subclínica en la población general. Con la inmunosupresión que reciben los pacientes con TOS, este virus suele reactivarse y la prevalencia de sus manifestaciones clínicas aumenta con el paso del tiempo luego del trasplante. Se presenta con verrugas plantares, verrugas vulgares, verrugas planas, condilomas en la región anogenital, e incluso puede evolucionar a cáncer de acuerdo con el tipo de VPH y la localización de las lesiones (mucosas y áreas fotoexpuestas). En su inicio, las lesiones suelen ser similares en número, forma y tamaño a las que presentan los individuos inmunocompetentes. Sin embargo, en los pacientes con TOS, suelen aumentar en número y tamaño, volverse confluentes y ser resistentes al tratamiento en su evolución.

Diagnóstico

El diagnóstico de las infecciones luego de un TOS constituye un desafío. Debido a que la presentación clínica suele ser inespecífica y las etiologías pueden ser muy diversas, en la mayor parte de los casos son necesarias la toma de distintas muestras de las lesiones cutáneas y la realización de varios estudios para poder efectuar un diagnóstico etiológico.

En aquellos cuadros que se presenten con vesículas o costras en los cuales exista sospecha de infección por herpes simple o zóster, podrán tomarse muestras de las lesiones mediante escarificado para citodiagnóstico de Tzanck, con hisopo para la búsqueda del antígeno viral con inmunofluorescencia directa en las lesiones de contenido líquido o para búsqueda de ADN con reacción en cadena de polimerasa (PCR, por su sigla en inglés) en cualquier tipo de lesión.

En aquellas lesiones en las cuales se sospeche de la presencia de bacterias, micobacterias u hongos, se recomienda tomar muestras por biopsia para estudio directo y cultivo. De ser posible, se sugiere tomar una biopsia para PCR para micobacterias.

Los hemocultivos son útiles en algunos pacientes porque permiten identificar bacterias y hongos responsables de las lesiones cutáneas.

En todos los casos, se recomienda tomar biopsias de las lesiones cutáneas para estudio histológico y realizar tinciones específicas para bacterias (Gram, Kinyoun), micobacterias (Ziehl-Neelsen) y hongos (ácido peryódico de Schiff, Grocott) (fotos 3a y 3b).

Foto 3a. Histopatología (H y E 10X). Múltiples elementos esferuloides en dermis. Foto 3b. Tinción de Groccot

En todos los pacientes con infección criptocócica, aun en ausencia de manifestaciones neurológicas, se debe realizar una punción lumbar para la detección del antígeno de Criptococcus.

Ante la sospecha de reactivación de enfermedad de Chagas, se tienen que efectuar técnicas de Strout o PCR en sangre y/o tejido para su detección.

Tratamiento

El tratamiento antimicrobiano indicado tiene que adecuarse al cuadro clínico y al rescate microbiológico de las muestras tomadas. El tratamiento suele ser complejo y, para su elección, se deben tener en cuenta las comorbilidades que estos pacientes pueden presentar (enfermedad hepática, cardiovascular, renal) y las interacciones que existen entre los antimicrobianos y los inmunosupresores (por ejemplo, estimulación o inhibición del metabolismo de las drogas en el citocromo p-450).

Puntos clave

• Miles de pacientes reciben trasplantes de órganos sólidos cada año.
• Todos los pacientes que reciben TOS deben ser evaluados por un dermatólogo de forma previa al trasplante y luego controlados periódicamente.
• Las infecciones son una complicación frecuente e importante en los pacientes que han recibido un TOS. Estas suelen estar relacionadas con el procedimiento del trasplante, las drogas inmunosupresoras y el tiempo transcurrido desde el procedimiento.
• Las manifestaciones cutáneas de las infecciones pueden ser la forma de presentación de un proceso que afecta de forma primaria a la piel o de una enfermedad sistémica; pueden evidenciar características típicas de un agente etiológico o, con mayor frecuencia, ser inespecíficas.
• En todos los casos en los cuales exista sospecha de infección por bacterias, micobacterias u hongos, se deben tomar muestras por biopsia para estudio directo y cultivo, a fin de poder identificar al agente causal del cuadro.

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