Introducción

La piel es el órgano que se encuentra más ampliamente en contacto con el medio externo y, en consecuencia, actúa como una barrera protectora; por un lado, como barrera mecánica (protección contra los agentes físicos), y, por el otro, como órgano inmunológico, que inicia y controla las diversas respuestas inmunes.

Esta función de la piel se denomina «sistema inmunitario cutáneo (SIC)» y se basa en la actividad de varios tipos celulares: las células residentes de la piel (queratinocitos, células dendríticas dérmicas, mastocitos, células endoteliales y fibroblastos, entre otras) y las células reclutadas (linfocitos T [LT], células dendríticas [CD], leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y basófilos).

Cuando el SIC detecta una señal de peligro, se inducen dos tipos de respuesta: la respuesta inmunitaria innata y la respuesta inmunitaria adaptativa. Estos dos fenómenos están vinculados entre sí de modo preciso. La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa, pero también es esencial para la inducción de las respuestas inmunitarias adaptativas. La inmunidad adaptativa, por su parte, se dirige contra los agentes patógenos a través de células efectoras, específicas contra determinados antígenos, y de células de memoria, que protegen contra la reinfección por el mismo agente o generan respuestas más rápidas y precisas cuando vuelven a detectarlo.

Esta homeostasis inmunológica, mediada por la señalización entre las células residentes de la piel y otras células inmunológicas, también es fundamental en el control del desarrollo de los diferentes tipos de cáncer de piel.

El funcionamiento incorrecto de la regulación de la respuesta inmune de la piel puede ser nociva para el individuo, derivando en respuestas inapropiadas contra proteínas propias (enfermedades autoinmunes) o antígenos ambientales (respuestas alérgicas o atópicas).

Por último, la relación que se establece entre estos componentes del sistema inmunitario y los diversos microorganismos que habitan su superficie (microbioma) constituye también parte de este delicado equilibrio.

Barrera cutánea

La epidermis está formada por cuatro capas: el estrato basal, el espinoso, el granuloso y el estrato córneo (EC). Este último cumple un rol fundamental como barrera selectiva en la piel.

El EC está constituido, principalmente, por dos compartimientos: uno celular, conformado por los corneocitos, y otro extracelular, una matriz lipídica. Esta división da lugar a la clásica descripción de estructura de pared del EC, donde los corneocitos son los ladrillos y la matriz extracelular es el mortero.

Esta actividad de barrera selectiva permite un intercambio controlado con el medio ambiente, impidiendo la pérdida excesiva de agua y la absorción de sustancias nocivas, así como el ingreso de microorganismos a través de ella.

Durante su trayectoria, a través de las distintas capas epidérmicas, los queratinocitos experimentan una serie de cambios madurativos que llevan a modificaciones en sus componentes y estructuras, proceso denominado «queratinización». Estos cambios se producen tanto en los componentes intracelulares como en las uniones intercelulares y la matriz extracelular, y afectan la actividad y producción de todos los componentes de la barrera cutánea (BC).

Además de formar una barrera física, los queratinocitos responden activamente a los microorganismos patógenos y a las lesiones, produciendo diversas moléculas, como los péptidos antimicrobianos y múltiples citoquinas, que promueven y regulan las respuestas inmunitarias y de reparación tisular.

Queratinocitos

Los queratinocitos (QC) son las células mayoritarias en la epidermis (90 %) y poseen una gran capacidad para producir citoquinas y péptidos antimicrobianos capaces de iniciar y mantener la respuesta inflamatoria. Esto incluye la producción de IL‑1, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), IL‑6, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), IL‑15 e IL‑17C, que actúan en especial sobre las células dendríticas (CD) y los linfocitos T (LT), modulando la activación de estos tipos celulares.

Es importante tener en cuenta que los QC también pueden influir en el control de la respuesta inflamatoria a través de la secreción de citoquinas antiinflamatorias de tipo IL‑1RA (antagonista del receptor de IL‑1) o IL‑10. El GM-CSF induce la diferenciación y la activación de las DC en la epidermis, y la IL‑10 controla las respuestas inmunológicas. Otras citoquinas producidas por los queratinocitos son la TSLP, la IL‑18, la IL‑25 y la IL‑33, que promueven la inflamación; este conjunto recibe el nombre de «alarminas».

Los péptidos antimicrobianos que producen los queratinocitos son las defensinas, proteínas de la familia S100 y catelicidinas. La expresión inducida de péptidos antimicrobianos y citoquinas por los queratinocitos depende de receptores de reconocimiento de patrones, como los TLR y los NLR.

Los queratinocitos de la piel normal sintetizan de forma constitutiva pro‑IL‑1 β y pro‑IL‑18. Diversos estímulos activan el inflamasoma para que procese estas procitoquinas en sus formas activas. Los queratinocitos expresan la mayoría de los TLR y los inflamasomas NLRP3, que generan la activación de IL‑1 e IL‑18.

En la epidermis, las células de Langerhans y los queratinocitos participan en la generación del proceso inflamatorio expresando MHC-II y moléculas de adhesión, ambas necesarias para promover la migración, el anidamiento y el contacto con las células proinflamatorias. Además, se establece un mecanismo de control por retroalimentación entre la respuesta epidérmica y los infiltrados dérmicos con la participación de diversas citoquinas.

Uniones intercelulares

Las uniones intercelulares son otro componente importante de la BC. La descamación en la superficie de la piel y la consecuente renovación de los componentes del EC son el resultado de un proceso controlado por la actividad de una red de enzimas, denominadas «proteasas», reguladas, a su vez, por los inhibidores de las proteasas y el pH cutáneo. La peptidasa relacionada con calicreína (KLK-R) y su inhibidor dependiente de pH (LEKTI) codificado en el gen SPINK5 son los mejor caracterizados.

Esta descamación es fundamental como mecanismo de defensa contra diversos gérmenes, dado que los corneocitos descamados en la superficie se eliminan junto con los microorganismos que llevaban adheridos a su entorno. Este mecanismo es exacerbado por citoquinas como IL‑17 e IL‑22, las cuales se producen en respuesta al alerta frente a Cocos Gram+ o Candida.

Por otro lado, se encuentra la función de las uniones estrechas. Estas moléculas, que intervienen en la adhesión entre los queratinocitos, y limitan el paso de agua y electrolitos a través de la epidermis, parecerían formar una segunda línea de barrera en la epidermis. Las células de Langerhans pueden extender sus prolongaciones dendríticas a través de estas uniones estrechas hacia el EC, permitiéndoles alcanzar gérmenes y alérgenos superficiales. La función correcta de estas uniones favorece los mecanismos de tolerancia inmunológica. Las alteraciones de estas llevan a cuadros de hipersensibilidad y alergias.

Microbioma

Sobre la superficie cutánea habita una compleja comunidad de microorganismos; estos constituyen el denominado «microbioma». La densidad y proporción de las diversas especies varía en las distintas áreas de la piel y en los diferentes individuos entre sí.

Factores como la presencia o ausencia de glándulas sebáceas, áreas flexurales, humedad y presencia o ausencia de pelo son determinantes para delinear las características de este microbioma. Por ejemplo, el Cutibacterium (antes denominado «Propionibacterium») y las especies de Staphylococcus son dominantes en áreas sebáceas, como la cara y el tronco, mientras que el Corynebacterium, los Staphylococcus y las beta-Proteobacterias se encuentran en áreas húmedas, como los pliegues.

Estos microorganismos están localizados en la superficie cutánea, pero no la atraviesan. Proveen un importante estímulo para el sistema inmune innato, al que modulan y entrenan. Su presencia es de vital importancia para el mantenimiento de la función de barrera cutánea y la actividad inmunológica de esta.

El desequilibrio de esta comunidad de microorganismos se denomina «disbiosis»;  puede ser la consecuencia de una alteración en la función de otros componentes de la barrera cutánea o su causa. En diversas patologías inflamatorias de la piel, como la dermatitis atópica, la psoriasis, el acné y la rosácea, se han observado alteraciones características del microbioma que contribuyen a la generación de estas afecciones.

Inmunidad innata y adaptativa

Cuando el SIC detecta una señal de peligro, se inducen dos tipos de respuesta: la inmunitaria innata y la inmunitaria adaptativa.

La respuesta innata se basa en mecanismos para los cuales el sistema inmune no requiere de procesos de aprendizaje, mientras que para la inmunidad adquirida o adaptativa estos procesos son imprescindibles. Es importante tener en cuenta que estos dos fenómenos están vinculados de modo preciso, ya que la activación de la inmunidad innata condiciona la activación de la inmunidad adaptativa. Así, la inmunidad innata constituye la primera línea de defensa, pero también es esencial para la inducción de las respuestas inmunitarias adaptativas.

La inmunidad adaptativa, por su parte, se dirige contra los agentes patógenos a través de células efectoras específicas de antígeno y de células de memoria que protegen contra la reinfección por el mismo microorganismo.

Los elementos celulares involucrados en las respuestas cutáneas innata y adaptativa están detallados en la tabla 1. Como se puede ver, los queratinocitos han sido descriptos en la sección anterior. A continuación, nos dedicaremos a los otros dos miembros destacados: las células dendríticas (CD) como representantes de la respuesta innata y los linfocitos como la contraparte adaptativa.

Tabla 1. Resumen de las principales células de la inmunidad a nivel cutáneo

Células dendríticas

Las CD son células presentadoras de antígeno (CPA) profesionales. Poseen dos propiedades esenciales:

• Captura del antígeno y presentación de este a los linfocitos T
• Integración de las señales de la periferia que permite la orientación de los linfocitos T hacia un estado de diferenciación (Th1, Th2, Th17, T Reguladores [Treg])

En la periferia, las células dendríticas inmaduras detectan la presencia de señales de peligro gracias a la actividad de numerosos receptores, en particular los miembros de la familia de los receptores tipo Toll (TLR), que reconocen estructuras de los microorganismos, como lipopolisacáridos y fragmentos de ácidos nucleicos, denominados «patrones moleculares asociados a patógenos» (PAMP, por su sigla en inglés).

La activación de los TLR lleva a una señalización en cascada que desemboca en la translocación nuclear del factor nuclear kappa B (NF-kB), que modula la transcripción de muchos genes. Así, se activarán genes que codifican quimiocinas y citoquinas proinflamatorias. La activación de los TLR también provoca la liberación de defensinas y el aumento de la capacidad de fagocitosis y del poder bactericida de las células que las contienen.

Estas señales provocan la activación de las CD, que lleva a la presentación del antígeno en forma de péptidos en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, por su sigla en inglés).

Luego de incorporar un antígeno, las CD experimentan un proceso de maduración que permite la activación los linfocitos T vírgenes hacia diferentes poblaciones linfocitarias.

Esto significa que, en función de las señales captadas en la periferia, las CD pueden secretar diversas citoquinas que orientarán a los linfocitos T hacia un perfil de diferenciación específico. Así, en respuesta a la secreción de interleuquina-12 (IL‑12) por las CD, los linfocitos T CD4+ vírgenes se diferencian en células Th1, mientras que en respuesta a la secreción de IL‑23 por las CD, los LT CD4+ vírgenes se diferencian en Th17 secretoras de IL‑17.

Además, algunas CD denominadas «células dendríticas tolerogénicas» inducen la polarización hacia linfocitos Treg. Es importante tener en cuenta que muchos factores pueden influir en la polarización de los LT, entre los que cabe citar la activación y el estadio de maduración de la CD, la dosis y la naturaleza del antígeno, y las citoquinas presentes en el micromedioambiente. Las CD se presentan así como las células clave de la iniciación de LT vírgenes que controlan la inducción de las respuestas inmunitarias adaptativas efectoras y/o el mantenimiento de la tolerancia periférica.

Existen subtipos de CD: las CD mieloides y las CD plasmocitoides; estas últimas se caracterizan por su capacidad para producir grandes cantidades de IFN de tipo I en respuesta a un estímulo vírico.

En los seres humanos, las CD mieloides que se encuentran en la piel constituyen una población heterogénea. La población mejor identificada es la de las células de Langerhans (CL) que se encuentran en la epidermis y que constituyen del 2 al 4 % del total de células epidérmicas. Además de la expresión de las moléculas CD1a y MHC de clase II, estas células expresan la langerina (CD207), que es responsable en el citoplasma de la formación de los gránulos de Birbeck.

Las CL se han presentado, durante mucho tiempo, como la primera línea de defensa contra los patógenos exógenos; a estas células se les atribuyen propiedades inmunoestimuladoras o inmunorreguladoras. Las CL desempeñan un papel de tolerancia frente a los antígenos propios en su estado basal y un papel de inducción de la respuesta efectora protectora en presencia de una señal inflamatoria.

Durante mucho tiempo, las poblaciones de CD dérmicas se han explorado menos debido a la falta de marcadores específicos. Recientemente, se han descripto dos tipos de subpoblaciones de CD a partir de la expresión de CD14 y CD1c. Tienen especial interés las CD dérmicas CD1c+/CD14– y las CD dérmicas CD1c+/– y CD14+ y una población de macrófagos residentes de fenotipo CD163+/CD14+/CD1-factor XIIIa+. Estas células desempeñan un papel relevante en la activación de los LT. Entonces, las células dendríticas dérmicas (CDD) también se muestran como agentes importantes en la inducción y modulación de la respuesta inmunitaria.

Linfocitos T

Los linfocitos T son las células efectoras de la respuesta inmunitaria adaptativa; vigilan continuamente la piel en busca de antígenos presentados por las células presentadoras de antígeno. La piel humana normal contiene un número variable de linfocitos T en la epidermis y en la dermis, que se localizan principalmente alrededor de los vasos sanguíneos. En los seres humanos, el fenotipo mayoritario de los linfocitos presentes en la piel normal es CD4+/TCR-αβ. La gran mayoría de linfocitos T implicados en las reacciones inmunológicas cutáneas poseen un fenotipo memoria/efector (CD45RO) y expresan el antígeno cutáneo linfocitario (CLA).

La dermis es rica en LT de memoria de diversos tipos, incluidos LT colaboradores, LT citotóxicos y LT reguladores. Estos últimos constituyen del 5 al 10 % de los LT cutáneos. De este modo, los LT cutáneos residentes son importantes en el control local de la infección: cuando entra un patógeno en la piel, es posible una respuesta linfocítica rápida gracias a la presentación del antígeno por las CD cutáneas que permiten la activación de los LT residentes.

La migración específica de los linfocitos T en la piel inflamada está esencialmente controlada por la expresión del CLA y de la glucoproteína-ligando de la P-selectina-1 (PSGL-1), que se unen a las selectinas E y P de las células endoteliales activadas. El CLA es, por lo tanto, un receptor de migración específico de la piel, expresado por la mayoría de los linfocitos T en los fenómenos inflamatorios y por alrededor del 10 al 15 % de los LT circulantes.

Las quimiocinas son factores esenciales que controlan el reclutamiento de los leucocitos. Estos expresan diferentes receptores de quimiocinas en función de su estado de diferenciación y activación; pueden utilizar distintos receptores para realizar funciones diferentes. La expresión local de quimiocinas en un proceso inflamatorio es responsable de la acumulación selectiva de subpoblaciones diferentes de células T.

Puntos clave

• La piel desempeña un papel fundamental en las defensas del organismo debido a su capacidad para generar respuestas inflamatorias e inmunitarias controladas contra diversos microorganismos, parásitos, hongos, virus, bacterias y tumores.
• La actividad de defensa de la piel se basa en la acción coordinada de dos líneas de defensa: la respuesta innata y la respuesta adaptativa.
• Los queratinocitos, durante mucho tiempo considerados como células inertes, participan activamente en la respuesta inmune cutánea.
• La relación existente entre los componentes del sistema inmunitario y los diversos microorganismos que habitan su superficie (microbioma) son necesarios para el correcto funcionamiento de la piel como órgano inmunitario.
• Las células dendríticas son las células presentadoras de antígeno más eficaces. Responden a las categorías de mieloides y plasmocitoides. Estas últimas son clave para disparar el alerta inflamatorio que genera respuestas inmunes productivas.
• La presentación de antígenos solubles a los linfocitos T implica un conjunto de pasos que incluyen la captura del antígeno y su fragmentación, y la formación de complejos estables que se acumulan en la superficie de la célula que presenta el antígeno.
• Los linfocitos presentes en la piel humana normal expresan el fenotipo TCR-αβ+ y son predominantemente de fenotipo CD4; los linfocitos B son muy escasos en la piel normal.

Bibliografía recomendada

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