Según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS), una reacción adversa a medicamentos (RAM) es cualquier respuesta nociva e indeseada a un fármaco, que ocurre a dosis normalmente utilizadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico, terapia de una enfermedad, o para modificar una función fisiológica.

Las farmacodermias (FD), o erupciones por drogas, son aquellas RAM que se manifiestan en la piel, las mucosas y/o los anexos. De inicio repentino o de desarrollo gradual, pueden asemejarse a una amplia gama de dermatosis. Las morfologías son innumerables e incluyen erupciones maculopapulosas (en general, morbiliformes), urticarianas, papuloescamosas, pustulosas y ampollares. Los medicamentos también pueden causar prurito y disestesia sin una erupción evidente.

Las RAM graves o serias se definen según las siguientes características:

• Requieren hospitalización o la prolongan.
• Ponen en peligro la vida.
• Provocan la muerte.
• Generan una discapacidad importante o persistente.

Aunque suele usarse como sinónimo, una RAM severa implica una valoración de intensidad de un determinado tipo de reacción, pero no necesariamente significa que sea una RAM grave o seria.

Un fármaco puede producir varios tipos de reacción, mientras que un tipo de reacción puede ser originada por diferentes compuestos en individuos distintos o en el mismo, en épocas diferentes. La pronta identificación y suspensión del agente causal ayuda a limitar los efectos nocivos asociados con la reacción. Se debe considerar una FD en cualquier paciente que esté tomando fármacos y que, de repente, desarrolla una erupción cutánea.

Epidemiología

La incidencia de las RAM varía según la región, la raza, la prevalencia de enfermedades y los medicamentos más prescriptos.

El porcentaje de pacientes que desarrolla una RAM durante la hospitalización, en la mayoría de los estudios, va de un 10 a un 20 %, de las cuales aproximadamente un tercio son alérgicas o pseudoalérgicas. En países desarrollados, son el motivo de entre el 7 y 13 % de las internaciones anuales y representan entre la cuarta y sexta causa principal de muerte. Las FD se dan en un 2 a 3 % de los pacientes hospitalizados, con un índice de mortalidad aproximado del 0,13 %. Se estima que 1 de cada 40 consultas ambulatorias es el resultado de una RAM. En los últimos años, como consecuencia de la tendencia a la polifarmacia y la aprobación de nuevos medicamentos, la incidencia va en aumento.

Los grupos más predispuestos a RAM son los siguientes:

• Sexo femenino.
• Extremos de edad de la vida (neonatos y mayores de 60 años). No está claro si el riesgo aumentado en ancianos se debe solo a la polifarmacia o también a cambios en el metabolismo y/o excreción de las drogas.
• Pacientes con función hepática o renal alterada.
• Uso concomitante de múltiples medicamentos o la asociación de hábitos tóxicos.
• Inmunosupresión: VIH, colagenopatías (LES, Sjögren), linfoma; la gravedad de la reacción suele correlacionarse con la etapa de la enfermedad (los pacientes con sida tienen al menos 8,7 veces más probabilidades de desarrollar una FD que el promedio de la población).

En su gran mayoría, las FD de la consulta ambulatoria son leves y siguen un curso benigno; sin embargo, hasta el 2 % son graves y potencialmente mortales. Estas últimas incluyen la pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), la reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS por su sigla en inglés), o síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas, el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). Las reacciones anafilácticas son potencialmente mortales y tienen una incidencia de 80 a 100 casos/millón/año, de los cuales el 18 % es causado por drogas.

Las FD más frecuentes son las erupciones maculopapulosas (exantemas), que representan del 50 al 90 % de las reacciones, seguidas por los cuadros de urticaria/angioedema y la erupción fija por drogas.

Las drogas más implicadas en las FD varían según la prevalencia de enfermedades y fármacos utilizados en cada región; las más comúnmente reportadas son los agentes antimicrobianos (betalactámicos, sulfonamidas), los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), las drogas que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo, anticonvulsivantes, como la lamotrigina, la difenilhidantoína, la carbamazepina y el fenobarbital) y los medios de contraste radiológico. Ciertas drogas son, con más frecuencia, responsables de generar erupciones maculopapulosas (más del 3 % de los usuarios), como las aminopenicilinas, las sulfonamidas, las cefalosporinas, los antiepilépticos y el allopurinol. Un número relativamente pequeño de drogas es el principal responsable de las reacciones más graves.

Clasificación y patogenia

Las RAM se pueden dividir, ampliamente, en tipo A y tipo B (tabla 1). Algunos autores extienden estos grupos e incluyen lo siguiente:

• Reacciones tipo C: crónicas o efectos a largo plazo por tratamientos continuos, muchas veces relacionados con el depósito del fármaco.
• Reacciones tipo D: efectos de latencia larga. Aparecen meses e incluso años después de haber suspendido el tratamiento. Abarcan los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y la carcinogénesis.
• Reacciones tipo E: aparecen al suspender el fármaco, a veces al desaparecer sus efectos terapéuticos.
• Reacciones tipo F: causadas por agentes ajenos al principio activo del medicamento (excipientes, impurezas o contaminantes).

Tabla 1. Clasificación de las reacciones adversas a medicamentos (RAM)

Reacciones de tipo A

Representan del 85 al 90 % de todas las RAM. Pueden afectar a cualquier individuo, con la dosis y exposición suficientes del medicamento, y son predecibles a partir de las propiedades farmacológicas conocidas de ese medicamento. Estos son algunos ejemplos:

• Sobredosis: respuesta exagerada a dosis mayores de un medicamento. Por ejemplo, púrpura asociada a una sobredosis de anticoagulantes.
• Efectos adversos o colaterales: efectos no deseados de un medicamento que forman parte de sus acciones a las dosis usadas habitualmente. Por ejemplo, pérdida de pelo asociada a agentes quimioterapéuticos antimetabolitos, como la ciclofosfamida, nefrotoxicidad con aminoglucósidos, somnolencia con difenhidramina.
• Efecto indirecto o secundario: es consecuencia del efecto primario, o bien por un efecto colateral. Por ejemplo:
  • Diarrea por alteración de las bacterias intestinales con el empleo de antibióticos.
  • Fenómeno de Jarisch-Herxheimer: reacción debida a endotoxinas bacterianas y antígenos microbianos que se liberan por la destrucción de microorganismos. Se caracteriza por fiebre, linfadenopatías, artralgias, erupción cutánea transitoria, maculosa o urticariana, y exacerbación de lesiones cutáneas preexistentes. La reacción no es una indicación para suspender el tratamiento porque los síntomas se resuelven con la terapia continua. Esto se puede ver con el tratamiento con penicilina de la sífilis secundaria.
• Interacciones de drogas: por ejemplo, los macrólidos aumentan los niveles plasmáticos de digoxina y estatinas.
• Exacerbación de una enfermedad preexistente.

Reacciones de tipo B

Representan entre el 10 y el 15 % de las RAM. Ocurren en un subgrupo de pacientes susceptibles y presentan signos y síntomas que no corresponden a las acciones farmacológicas del medicamento (impredecibles). La gran mayoría está mediada por mecanismos inmunológicos y/o inflamatorios. Incluyen a las reacciones de hipersensibilidad, las reacciones farmacológicas idiosincráticas y las reacciones de sensibilidad exagerada (intolerancia):

• Reacciones de hipersensibilidad a drogas (RHD): son el resultado de la estimulación por parte del medicamento de una reacción inmunológica específica (alergia a drogas) o de una respuesta inflamatoria inespecífica que simula una reacción alérgica (pseudoalergia a drogas).
• Reacciones idiosincráticas: son cualitativamente distintas de las toxicidades farmacológicas conocidas del medicamento. Son consecuencia de una dotación genética determinada que conduce a reacciones inesperadas. Por ejemplo: anemia hemolítica no inmune por sulfonamidas en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; toxicidad por azatioprina en pacientes con deficiencia de tiopurina metiltransferasa.
• Intolerancia: sensibilidad exagerada a dosis bajas y, a veces, subterapéuticas de un fármaco. Supuestamente, refleja un metabolismo alterado del medicamento o una mayor sensibilidad del órgano terminal.

Las RHD inmunológicamente mediadas (alergia a drogas) se desarrollan por alguno de los cuatro tipos de reacción de la clasificación de Gell y Coombs:

• Tipo I: reacciones inmediatas dependientes de la inmunoglobulina E (IgE). Ejemplos: urticaria, angioedema y anafilaxia.
• Tipo II: reacciones de citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Ejemplos: hemólisis autoinmune, púrpura por plaquetopenia autoinmune.
• Tipo III: reacciones mediadas por inmunocomplejos. Ejemplos: vasculitis, enfermedad del suero y urticaria.
• Tipo IV: reacciones de hipersensibilidad retardada mediada por células. Son el mecanismo más común. Ejemplos: dermatitis de contacto, exantemas, reacciones fotoalérgicas, erupción fija por drogas, SSJ/NET, DRESS y otras. Bircher y otros propusieron una subclasificación adicional de las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV en los tipos IVa a IVd:
  • Tipo IVa: corresponde a una reacción inmune de tipo Th1 con macrófagos como células efectoras principales que secretan interferón-γ y estimulan una respuesta proinflamatoria a través de TNF-α e IL‑12 (por ejemplo: dermatitis alérgica de contacto).
  • Tipo IVb: corresponde a una respuesta inmune de tipo Th2, que involucra citoquinas como IL‑4, IL‑13 e IL‑5, que promueven la expansión de células B y la posterior activación de células plasmáticas con producción de IgE e IgG4. Este mecanismo patogénico puede explicar la inflamación rica en eosinófilos que se observa en muchos exantemas inducidos por fármacos y es especialmente relevante en la patogenia del DRESS.
  • Tipo IVc: tiene a las células T citotóxicas como células efectoras. La citotoxicidad directa está mediada por la granzima B, la granulisina y, en células que expresan Fas (CD95), por el FAS ligando (CD95L). Este mecanismo se observa en exantemas maculopapulosos, pero con mayor frecuencia en reacciones graves, como SSJ/NET.
  • Tipo IVd: están mediadas por CXCL8 (interleuquina 8) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) que se producen en células T y que reclutan neutrófilos y previenen su apoptosis. Este mecanismo patogénico jugaría un papel importante en la PEGA.

Síndrome de alergia a múltiples drogas: este término se usó en diferentes situaciones. En la actualidad, se lo considera en personas que han experimentado reacciones inmunológicas bien documentadas a 2 o más drogas químicamente no relacionadas.

Intolerancia a múltiples drogas: pacientes que reportan reacciones adversas a múltiples drogas, en las que los síntomas no son típicos de reacciones inmunológicas.

Las RHD no inmunológicamente mediadas (pseudoalergias) son, principalmente, reacciones anafilactoides (liberación directa de mediadores de mastocitos), fenómeno dosisdependiente que no involucra anticuerpos. Por ejemplo: la aspirina y otros AINE pueden generar un aumento en la producción de leucotrienos, que desencadena la liberación de histamina y otros mediadores de mastocitos. También pueden actuar sobre los mastocitos el material de contraste radiográfico, el alcohol, los opiáceos, la cimetidina, la quinina, la hidralazina, la atropina, la vancomicina y la tubocurarina.

Otros cofactores en la provocación de exantemas por drogas incluyen infecciones virales concomitantes, en particular las que involucran virus de la familia del herpes, como EBV, CMV y HHV-6, así como el VIH.

La farmacogenética ha identificado distintas asociaciones de alelos de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y alteraciones en el citocromo P450 con diferentes RAM, lo cual explicaría cierta predisposición familiar o racial a determinados tipos de FD. Por ejemplo, las personas de raza blanca con VIH que tienen el alelo HLA-B5701 evidencian un riesgo aumentado de síndrome de hipersensibilidad inducido por abacavir.

Impacto de la dosis y la duración del tratamiento: la dosis desempeñaría un papel importante en el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad retardada. La mayoría de estas RAM son provocadas por fármacos que se administran en dosis diarias de 100 a 1000 mg. El allopurinol y la lamotrigina son dos ejemplos. En contraste, los medicamentos que se dosifican a menos de 10 mg/día rara vez están involucrados en reacciones de hipersensibilidad retardada.

La dosis inicial también puede ser relevante para desarrollar hipersensibilidad. En el caso de medicamentos como el allopurinol o la lamotrigina, las dosis iniciales más bajas pueden disminuir la incidencia de hipersensibilidad. La duración del tratamiento también parece ser un factor.

De acuerdo con la latencia entre el inicio del fármaco y la aparición de la reacción, las RHD pueden categorizarse en reacciones inmediatas y reacciones tardías. Las reacciones inmediatas ocurren dentro de minutos u horas de la exposición al fármaco. Sus manifestaciones varían entre prurito, urticaria, angioedema y anafilaxia. Las reacciones tardías son, principalmente, reacciones de tipo IV mediadas por células T que suelen tardar varios días o incluso semanas en expresarse después de la exposición. Sus manifestaciones están en el rango que va de leves, como el exantema maculopapuloso y la erupción fija por drogas, a más severas, como las reacciones adversas cutáneas graves.

Manifestaciones clínicas

Las FD pueden tener múltiples formas de presentación y sus variantes clínicas abarcan manifestaciones agudas o crónicas, leves o severas, que pueden simular gran variedad de patologías cutáneas (tablas 2 y 3). Una erupción morbiliforme u otra erupción inespecífica pueden ser la presentación temprana de una reacción farmacológica más grave, como el DRESS o SSJ/NET. Los médicos deben estar atentos a signos de alerta específicos para identificar rápidamente estas últimas e iniciar el tratamiento adecuado (tabla 4).

Tabla 2. Cuadros clínicos más frecuentes de las farmacodermias agudas

*Solo se presentan ejemplos de las drogas más frecuentemente responsables de las FD. SCT: superficie corporal total

Foto 1. Exantema morbiliforme por cefalexina

Foto 2. Exantema morbiliforme por carbamazepina

Foto 3. DRESS por difenilhidantoina. Edema en párpados

Foto 4. DRESS. Edema facial

Foto 5. DRESS. Exantema con componente purpúrico

Foto 6. Erupción fija por trimetoprima-sulfametoxazol

Foto 7. NET . Despegamiento epidérmico

Foto 8. NET. Lesiones purpúricas y ampollares

Tabla 3. Patrones clínicos de farmacodermias crónicas y fármacos asociados

IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. TNF: factor de necrosis tumoral alpha. AINE: antiinflamatorios no esteroideos. EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Tabla 4. Signos de alerta en FD

Merecen una mención aparte los inhibidores de los puntos de control inmunitario (immune checkpoint inhibitors), utilizados en el tratamiento de malignidades avanzadas. Su mecanismo de acción es la activación indirecta de una respuesta de células T a través del bloqueo de los receptores inhibitorios de las vías inmunes, como el CTLA-4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos; por ejemplo, ipilimumab), y como el PD1 o su ligando PD-L1 (por ejemplo, nivolumab y pembrolizumab). Además de sus efectos terapéuticos, estos agentes pueden generar toxicidad inmune relacionada, afectando varios órganos, incluida la piel (35 a 50 %). Las reacciones más frecuentes son prurito y erupción maculopapulosa. Menos comunes son las reacciones liquenoides, vitiligo, penfigoide ampollar, síndrome de Sweet y reacciones graves, como DRESS, SSJ y NET.

Diagnóstico

Los diversos factores etiopatogénicos que pueden participar para que se produzca una erupción cutánea, junto con la multiplicidad de patrones asociados a un mismo fármaco y la polifarmacia, hacen que la identificación del agente causal siga siendo difícil. Con erupciones asintomáticas leves, la historia y el examen físico a menudo son suficientes para el diagnóstico; con erupciones severas o persistentes, se pueden requerir más pruebas.

Hay rutinas diagnósticas para alcanzar un diagnóstico de sospecha de FD:

1. Historia clínica:
   • Anamnesis: registrar el momento de aparición de la erupción, la localización, los cambios morfológicos y su cronología, y la presencia de otros síntomas asociados, como artralgias, fiebre, adenopatías o malestar general. Recoger información sobre la toma de fármacos, evaluando los períodos de consumo y su relación con el inicio de la erupción. Incluir fármacos que se toman de manera ocasional (como analgésicos) y sustancias que no suelen considerarse fármacos (productos de herbolarios, vitaminas, anticonceptivos orales y otros). Identificar la vía, dosis, duración y frecuencia de administración del medicamento. Contar con el historial de reacciones adversas previas a medicamentos o alimentos.
   • Exploración cutaneomucosa y sistémica:
     • Características de la erupción: lesión o lesiones primarias (pápula, mácula, ampolla, pústula), distribución (acral, difusa, predominante en flexuras, fotodistribuida), afectación mucosa.
     • Alteraciones sistémicas asociadas (fiebre, hipotensión, adenopatía, hepatoesplenomegalia). Comprobar alteraciones analíticas que indiquen una afectación visceral (eosinofilia, función hepática y renal, función tiroidea, otras).
     • Seguimiento evolutivo
2. Experiencia previa: comprobar si existen casos de ese tipo de erupción producidos por los fármacos cronológicamente sospechosos y su frecuencia.
3. Considerar etiologías alternativas (por ejemplo, exantemas virales e infecciones bacterianas). Verificar infección concurrente, trastornos metabólicos o compromiso inmunológico.
4. Registrar mejoría después de la retirada del medicamento y cualquier reacción con la reexposición.
5. Pruebas complementarias: hay varias pruebas objetivas que indican la causalidad de un determinado fármaco, pero aunque pueden apoyar al diagnóstico, este suele centrarse en lo descripto con anterioridad.

En la evaluación alergológica para identificar al agente culpable de las FD, se incluyen pruebas cutáneas (parches, intradermorreacción, pruebas epicutáneas), ensayos in vitro (pruebas de activación de basófilos, pruebas de activación de linfocitos, mediciones de la producción de citoquinas inducidas por fármacos (por ejemplo, enzyme-linked immunoSpot: ELISpot) y/o, en algunos casos, la medición sérica de IgE específicas de fármacos.

Las pruebas de provocación (nueva administración del fármaco en forma controlada) son las más fiables, aunque no exentas de riesgos, por lo que están contraindicadas en pacientes que hayan sufrido reacciones medicamentosas graves, como SSJ/NET o anafilaxia, y se realizan solo en casos particulares y bajo estrictas medidas de control.

La biopsia sola no puede, en general, distinguir con certeza si una reacción es secundaria a un medicamento. Sin embargo, existen ciertos hallazgos histopatológicos sugestivos del diagnóstico.

Estudios de genotipificación y HLA pueden identificar pacientes con mayor riesgo de ciertas reacciones.

Diagnósticos diferenciales

• Exantemas
  • Exantemas virales. Por ejemplo, virus de Epstein-Barr, herpesvirus humano 6 y citomegalovirus, VIH agudo, sarampión, rubeola
  • Reacción a toxinas bacterianas (estreptococo o estafilococo). Por ejemplo, escarlatina, síndrome estafilocócico de la piel escaldada
  • Síndrome de Kawasaki
  • Enfermedad de injerto contra huésped aguda
  • Sífilis secundaria
  • Dermatosis inflamatorias: psoriasis, eccemas, liquen plano, pitiriasis rosada, otras
  • Dermatitis de contacto alérgica o irritativa
  • Linfomas cutáneos
  • Manifestaciones cutáneas de colagenopatías
  • Dermatoficias
• En las FD con ampollas o despegamiento cutáneo, se deben considerar las enfermedades ampollares autoinmunes, como pénfigos, penfigoides, dermatitis herpetiforme, porfiria cutánea tarda (PCT), dermatosis ampollar por IgA lineal, y la mucositis asociada a Mycoplasma pneumoniae.

Cuando una reacción morbiliforme se presenta en un niño, es más probable el origen viral; en un adulto, la causa es probablemente una erupción farmacológica.

Tratamiento

Es importante la prevención, interrogando a cada paciente sobre sus antecedentes de RAM antes de indicar un fármaco. El tratamiento depende del tipo específico de reacción. El paso inicial, salvo excepciones, es cesar la administración del agente causal, aunque a menudo es difícil determinar el fármaco culpable en pacientes con polimedicación. En pacientes que reciben múltiples drogas, se debe suspender todo medicamento que no sea absolutamente necesario y, en especial, aquellos que por su frecuencia estadística produzcan más RAM.

• Exantemas: la terapia es de apoyo e involucra la administración de antihistamínicos orales, esteroides tópicos y lociones humectantes. Si no hay mejoría o si la erupción es particularmente sintomática, se puede considerar la indicación de corticoides sistémicos. En situaciones donde un medicamento es esencial para tratar a un paciente, a menudo es posible continuarlo a través de la erupción, la cual debe monitorearse de cerca, en busca de signos y síntomas de progresión o de alerta.
• Urticaria: la base del tratamiento consiste en la administración de antihistamínicos. Los corticoides sistémicos a veces son necesarios para casos severos o refractarios. El tratamiento del angioedema es, principalmente, de apoyo e implica en primer lugar el manejo de la vía aérea si está afectada. La administración de epinefrina puede reducir rápidamente la hinchazón. Las reacciones anafilácticas requieren la administración rápida de epinefrina subcutánea o intramuscular, así como antihistamínicos y glucocorticoides, y protección de la vía respiratoria.
• Enfermedad del suero: antihistamínicos y corticoides sistémicos.
• Vasculitis: reposo, elevar miembros, elastocompresión. En casos más severos, colchicina, dapsona, corticoides sistémicos, inmunosupresores.
• PEGA: cuidados generales, corticoides tópicos. En casos severos, corticoides sistémicos.
• Las reacciones graves, como SSJ, NET y DRESS, justifican el ingreso hospitalario. Las SSJ/NET requieren un manejo multidisciplinario en una unidad de quemados o de cuidados intensivos, con especial atención al equilibrio electrolítico y los signos de infección secundaria, al soporte nutricional y al manejo de la piel, de la temperatura y del dolor. La evaluación por parte de un oftalmólogo es obligatoria. Los tratamientos sistémicos coadyuvantes son discutidos y deben iniciarse, idealmente, dentro de las 24-48 horas de ingreso, durante períodos cortos. Los más indicados son la ciclosporina, los corticoides y la gammaglobulina hiperinmune intravenosa, y, en menor medida, los anti-TNF-α.

En el DRESS, la interrupción inmediata de la droga ofensiva es crucial. Los pacientes pueden requerir un trasplante de hígado si el medicamento no se suspende a tiempo. Se indican corticoides tópicos y se reservan los sistémicos para los casos más severos (por ejemplo, transaminasas x3 o más, compromiso renal, pulmonar o cardíaco).

Puntos clave

• Reacción adversa a medicamentos (RAM): es cualquier respuesta nociva e indeseada a un fármaco en las dosis que suelen utilizarse en el ser humano.
• Farmacodermia (FD): es una RAM que afecta piel, mucosas o anexos.
• Un fármaco puede producir varios tipos de reacción, mientras que un tipo de reacción puede ser originada por diferentes compuestos en individuos distintos o en el mismo, en épocas diferentes. Debe sospecharse una FD en cualquier erupción cutánea repentina en un paciente que toma un fármaco.
• Las RAM pueden imitar una amplia gama de dermatosis. Las morfologías incluyen erupciones maculopapulosas (las más frecuentes, en general morbiliformes), urticarianas, papuloescamosas, pustulosas y ampollares. Son de inicio repentino o de desarrollo lento. Los medicamentos también pueden causar prurito y disestesia sin una erupción evidente.
• Las FD de la consulta ambulatoria suelen ser leves y siguen un curso benigno. Hasta el 2 % son graves y potencialmente mortales. Las últimas incluyen la pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), la reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS por su sigla en inglés), o síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas, el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET).
• El diagnóstico temprano permite suspender el agente causal y limitar los efectos nocivos, que pueden llegar a poner en riesgo la vida del paciente.

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